精神分裂癥腸道菌群異常的研究進展*

蔣一鶴 魏宇梅 胡淼文 于文娟

精神分裂癥(Schizophrenia)是一種嚴重的慢性精神疾病，臨床表現復雜且多樣，一般有著高復發率、高致殘率以及較長的病程期，加之疾病污名化、患者易遭受人權侵犯等問題，精神分裂癥讓無數患者及其家庭痛苦不堪。精神分裂癥發病原因目前仍未明晰，但普遍認為其與個體易感因素及環境不良因素有關，二者可能通過內在生物學因素共同作用。近些年，越來越多的研究表明腸道菌群在精神分裂癥的發生發展中起到重要作用，本文就腸道菌群與精神分裂癥的研究進展作簡要概述。

1 精神分裂癥與腸道菌群的相關性研究

1.1 精神分裂癥患者腸道菌群多樣性和豐富度改變 通過16S核糖體RNA(16S rRNA)基因測序技術對精神分裂癥患者腸道微生物群落進行分析發現，與擁有正常菌群的健康個體相比，精神分裂癥患者表現為腸道菌群紊亂，腸道微生物多樣性下降、豐富度改變。一項Meta分析顯示，精神分裂癥患者α、β多樣性指數降低，產堿桿菌科(Alcaligenaceae)、巴斯德菌科(Pasteurellaceae)、毛螺菌科(Lachnospiracea)、蘇黎世桿菌科(Turicibacteraceae)相對豐度減少，放線菌科(Actinomycetaceae)、普雷沃氏菌科(Prevotellaceae)、脫硫弧菌科(Desulfovibrionaceae)、乳桿菌科(Lactobacillaceae)相對豐度增加[1]。此外，精神分裂癥的超高危人群與健康對照相比，同樣擁有異常菌群[2]。有研究發現，菌群豐度改變可以預測精神分裂癥患者癥狀嚴重程度，菌群豐度變化與陽性與陰性癥狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS)評分存在顯著相關性[3]。

1.2 精神分裂癥患者常伴有胃腸道癥狀 腸道微生物群落改變表現之一是胃腸道疾病，而調查研究發現精神分裂癥患者除了有認知和情感等癥狀外，往往呈現出明顯的胃腸道癥狀?；颊叱３霈F消化不良、腸胃脹氣、便秘等癥狀，甚至可能伴有腸應激綜合征、炎癥性腸病、乳糜瀉等疾病[4]。早期研究者認為精神分裂癥患者胃腸道功能障礙是由于服用抗精神病藥物導致，但后續一系列針對未使用過抗精神病藥物的精神分裂癥患者的研究表明，腸道功能障礙是精神分裂癥疾病過程所固有的，而非藥物不良反應導致[5]。此外，腸道相關淋巴組織是抵御食物抗原及致病性寄生蟲的第一道防線，而隊列研究顯示精神分裂癥患者與健康對照相比，抗釀酒酵母抗體、抗弓形蟲抗體明顯提高，食物抗原、病原體感染引起的胃腸道炎癥是精神分裂癥的高危誘導因素，這同樣證明胃腸道癥狀是精神分裂癥的相關病理[6，7]。

1.3 腸道菌群紊亂增加精神分裂癥的易感性 為進一步研究精神分裂癥與腸道菌群的關系，研究者將精神分裂癥患者比較富集的前庭鏈球菌(Streptococcus Vestibularis)移植到無菌受體小鼠體內，后發現接受菌群移植的小鼠社交行為出現缺陷[8]。相關動物研究表明異常菌群移植可以誘發小鼠精神分裂癥相關行為，提示腸道菌群紊亂增加精神分裂癥的易感性[9]。腸道菌群對精神分裂癥易感性的影響可以追溯到個體生命早期。早期神經發育異常是精神分裂癥發病的重要誘因，而腸道菌群是調節中樞神經系統早期發育的環境因素，分娩方式、母親壓力、藥物使用、飲食等因素對生命早期腸道微生物群的構成產生深遠影響[10]。系列研究表明，腸道菌群的發育與大腦神經的發育平行，在發育“窗口期”腸道微生物群的缺失或破壞將擾動個體特定功能或整體的發展[11]。

1.4 腸道菌群影響精神分裂癥的治療效果 抗精神病藥物治療是精神分裂癥的主要治療方法，然而長期服藥，尤其是非典型抗精神病藥物，會引起許多強烈的不良反應，這損害患者治療依從性，阻礙治療效果。越來越多的證據表明抗精神病藥物治療的不良反應與腸道菌群有關，腸道微生物有可能會促進治療中的不良事件[12]?？咕癫∷幬飼咕穹至寻Y患者腸道菌群成分發生改變，改變后的腸道菌群促進不良反應的發生，影響精神分裂癥的治療效果。研究者通過縱向追蹤首發、未用藥精神分裂癥患者的微生物群發現，患者在接受24周利培酮治療后，腸道微生物多樣性及豐富度發生改變[13]。以代謝綜合征為例，非典型抗精神病藥物導致的腸道微生物改變會加劇宿主慢性炎癥，影響宿主能量穩態，從而成為誘導代謝綜合征、影響最終治療效果的潛在機制[14]。

2 腸道菌群影響精神分裂癥的可能機制

腸道菌群與精神分裂癥等精神疾病的相關性潛在證實了腸道菌群和中樞神經系統的交互作用，基于此，“腦-腸軸”的概念應運而生?！澳X-腸軸”(Gut-Brain Axis，GBA)指大腦與腸道之間的雙向神經網絡，由神經中樞系統、神經內分泌系統、神經免疫系統、自主神經系統的交感神經、副交感神經以及腸道微生物群組成[15]?！澳X-腸軸”的概念提出為解釋腸道菌群與精神類疾病之間的相關性提供了強有力的理論指導意義，但“腦-腸軸”的具體機制涉及多種物質，通路復雜。目前研究者證實了腸道菌群對抑郁癥、孤獨癥等精神疾病發病的重要影響，但其與精神分裂癥之間的關系暫未明晰[16]?；凇澳X-腸軸”雙向通路的物質基礎，腸道菌群可能通過免疫、代謝、神經內分泌通路影響大腦的中樞神經系統，增加精神分裂癥的易感性。

2.1 腸道菌群調節細胞因子的釋放、改變腸道通透性 腸道擁有整個機體70%～80%的免疫細胞，免疫系統是腸道菌群影響中樞神經系統的重要通路。一方面，腸道菌群調節細胞因子的釋放，如腸道菌群紊亂刺激Toll樣受體(Toll-Like Receptors，TLR)激活天然免疫系統釋放細胞因子，細胞因子憑借血腦屏障的傳輸進而誘導神經炎癥[17]。另一方面，腸道菌群會破壞腸道屏障，導致腸道通透性增加，腸道細菌或細菌產物(如脂多糖、肽聚糖等)進入血液循環，激活腦中小膠質細胞或免疫系統特定模式識別受體，從而導致宿主神經系統炎癥[18]。

目前，相關研究普遍表明精神分裂癥發病機制與機體免疫系統異常密不可分。精神分裂癥患者免疫功能常為異常狀態，表現為炎癥細胞因子及其受體數量增加(如IL-2、IL-6、TNF)、大腦小膠質細胞活躍性增加、T細胞分化失衡等[19～21]。同時，免疫性疾病患者的大腦屏障可能受損，其增大的通透性使得精神分裂癥的患病風險遠高于其他人群。一項基于30年人口登記的調查表明既往自身免疫疾病增加29%精神分裂癥患病風險[22]。綜上，腸道菌群可能基于免疫系統影響精神分裂癥的發病。

2.2 短鏈脂肪酸代謝減少 腸道菌群的主要代謝產物-短鏈脂肪酸(Short-Chain Fatty Acids,SCFAs)在腸道與大腦的交流中起到重要作用。一方面，腸道中的SCFAs可以直接調節血腦屏障的通透性。隨著SCFAs水平降低，緊密連接蛋白(Tight Junction Proteins, TJP)表達減少，血腦屏障通透性增加，抵御有害物質進入大腦的能力隨之下降[23]。另一方面，腸道菌群中SCFAs可以參與到免疫功能中，調節腸道的通透性和細胞因子的產生，通過免疫通路對腦功能產生影響[24]。SCFAs與小膠質細胞成熟也存在著緊密的聯系，在維持腦組織發育中起到重要作用[25]。此外，研究表明SCFAs具有潛在神經活性，可以通過游離脂肪酸受體(Free Fatty Acids，FFARs)直接激活迷走神經，向大腦發出信號，調節記憶、情緒等功能[26]。在“腦-腸軸”起到作用的SCFAs主要包括乙酸、丙酸、丁酸，其中研究者發現在精神分裂癥患者治療初期，患者血清丁酸水平升高與其陽性癥狀緩解呈正相關，這提示SCFAs在精神分裂癥的病程進展中起到一定作用[27]。

2.3 膽汁酸水平降低 腸道菌群除通過SCFAs影響中樞神經系統外，也可能通過改變膽汁酸(Bile Acids, BA)的代謝影響宿主穩態。95%的BA在腸道中重新回收至肝臟，腸道細菌失衡會破壞BA穩態，影響BA對法尼醇X受體(Farnesoid X Receptor, FXR)的激活，導致肝性腦病的出現，造成神經系統功能的下降。相關研究也證實BA水平的變化與精神類疾病密不可分，BA是阿爾茨海默病公認的生物標記物[28]。關于精神分裂癥，有研究也發現與健康群體相比，精神分裂癥患者膽酸(Cholic Acid, CA)、?；蛆Z去氧膽酸(Taurochenodeoxycholic Acid,TCDCA)和?；敲撗跄懰?Taurodeoxycholic Acid, TDCA)水平顯著降低，BA或許可以成為精神分裂癥的輔助診斷生物標記物，更多未被認知的功能尚待研究[29]。

2.4 神經遞質和激素的分泌異常 腸道菌群可能通過調節神經遞質和激素的分泌，進而改變宿主精神分裂癥的易感性。腸道菌群可以直接或間接地影響神經遞質、激素的合成，主要包括5-羥色胺(5-Hydroxytryptamine，5-HT)、γ-氨基丁酸(γ-Aminobutyric Acid，GABA)、多巴胺(Dopamine，DA)、去甲腎上腺素(Noradrenaline，NA)、褪黑素(Melatonin，MT)[30]。這些神經遞質和激素可以通過迷走神經或循環系統促進腸與腦之間的信號交流，參與神經系統的功能調節。

以抑制性神經遞質5-HT為例，90%的5-HT在人體胃腸道中合成，極大程度上受到腸道菌群的影響，具體來說，腸道菌群通過SCFAs影響5-HT的平衡[31]。而5-HT可以影響大腦的信號傳導、參與多方面腦功能調節，在維護腦功能穩定中起到重要作用，5-HT功能降低被認為是精神分裂癥發病的主要誘導因素[32]。同樣，腸道菌群紊亂影響DA的合成，而DA功能亢進假說正認為DA量失衡是引起精神分裂癥的原因之一。故此，腸道菌群可能基于神經內分泌通路，調節神經遞質和激素的分泌，進而影響精神分裂癥的發病。

3 腸道菌群的臨床應用

3.1 腸道菌群有望成為精神分裂癥的臨床標記物 基于精神分裂癥患者腸道菌群多樣性和豐富度的改變，研究者嘗試從腸道微生物群中尋找精神分裂癥的臨床生物標記物。一項研究發現精神分裂癥患者與健康個體可以通過一個特定的微生物組區分開來，該生物組由氣球菌科(Aerococcaceae)、雙歧桿菌科(Bifidobacteriaceae)、布魯氏菌科(Brucellaceae)、巴斯德菌科(Pasteurellaceae)和理研菌科(Rikenellaceae)組成，這提示差異微生物具有輔助診斷精神分裂癥的潛在價值[33]。但將腸道菌群作為精神分裂癥的臨床標記物仍面臨許多困難，一方面目前不同研究結果仍存在一定的差異，另一方面目前篩選出的微生物組特異性低，難以保證獨立于其他疾病，如在精神分裂癥患者中明顯改變的雙歧桿菌科、理研菌科，在抑郁癥、孤獨癥等其他精神疾病患者中也出現明顯改變。因此，為達到相關目的，未來還需要基于機器學習等技術對有價值的特定菌群進行進一步研究。

3.2 調節腸道菌群是潛在治療新靶點 隨著研究的深入，越來越多的證據表明調節腸道菌群可以作為精神分裂癥潛在治療靶點。例如，一項全基因組關聯研究發現γ-變形菌綱(Gamma Proteobacteria Class)和腸道血清素(Serotonin)可以降低精神分裂癥患病風險[34]。目前，腸道菌群調節主要通過飲食、益生元、益生菌調節實現。研究表明，益生菌可以通過調節腸道菌群改善抗精神病藥物引起的代謝異常，如使用雙歧桿菌進行益生菌干預可以有效改善奧氮平藥物治療引起的代謝不良反應，緩解精神分裂癥患者體質量增加的不良后果[35]。另一項研究使用4G-β-D乳果糖(4G-β-D-galactosylsucrose)進行益生元干預，精神分裂癥患者攝入6個月后身體質量指數(BMI)顯著增加，有效改善精神分裂癥患者BMI下降的問題[36]。

雖然益生菌和益生元對調節精神分裂癥患者代謝綜合征等藥物治療產生的不良反應有益，但目前研究表明其對患者臨床癥狀的緩解有限。一項隨機、雙盲、安慰劑對照的研究發現，在精神分裂癥患者治療期間，補充特定的益生菌可以緩解患者在PANSS總評分及一般精神病理亞量表評分的嚴重程度[37]。但更多的研究發現，補充益生菌組和安慰劑組的干預后精神分裂癥癥狀比較差異不存在統計學意義[38]。此外，一項針對孤獨癥患者的宏基因組學研究認為患者腸道菌群構成的差異是由自身飲食行為驅動，反駁了調節腸道菌群可以改善疾病癥狀的觀點[39]。腸道菌群紊亂與精神分裂癥等精神疾病發生的因果機制還需要進一步證實，腸道微生物組療法尚處于起步階段，該領域更需要更深入的研究和探索。

4 小結

綜上所述，腸道菌群與精神分裂癥存在緊密的聯系，該聯系可能是腸道菌群基于“腦-腸軸”，通過免疫、代謝、神經內分泌通路影響中樞神經系統實現，相關研究也為精神分裂癥臨床診斷、腸道菌群干預治療提供可能性。雖然目前已經取得了許多進展，但腸道菌群對精神分裂癥發病的影響在很大程度上仍是未知的，“特定微生物菌群-特定通路-特定癥狀”之間的精確機制仍未明確，臨床應用中的治療時間、劑量和相互作用等決定性機制也尚未得到徹底的調查。因此，腸道菌群在精神分裂癥中的價值還需要進一步地研究挖掘。