兒童白癜風治療現狀與新進展

王 瑩，廉 佳，陳立新，李欽峰

（天津市兒童醫院皮膚科，天津 300074）

白癜風（Vitiligo）是一種以色素脫失為臨床表現的自身免疫性疾病，其病因及發病機制尚未完全闡明，可能與遺傳、自身免疫、氧化應激、精神因素等有關［1］，世界范圍內白癜風的患病率為0.06%～2.28%，無性別和種族差異，可發生于任何年齡。兒童白癜風占所有白癜風患者的32%～40%［2］，發病率女孩高于男孩。兒童處于身體發育階段，不能完全復制成人的治療方法，應根據其特點制定個性化的治療方案。

1 藥物治療

1.1 外用藥 局部外用藥物是治療兒童局限型白癜風的首選方法。一項針對亞洲兒童白癜風的研究表明［3］，超過1/4的患兒單用外用藥治療即可取得很好的療效。當受累面積＜20%時，可采用外用藥治療為主；受累面積＞20%時，需與其他方法聯合治療。

1.1.1 糖皮質激素 具有局部免疫抑制的作用，為外用治療的一線藥物。兒童局限型進展期白癜風首選外用糖皮質激素，＜2歲用弱效或中效激素，＞2歲用中強效或強效激素，糠酸莫米松為首選；眼周等特殊部位禁用強效激素，必要時可用弱效激素。日本一項指南指出［4］，≤15歲患兒外用中效激素1次/d，如果連用2個月無復色，則表明該患者對激素治療反應較差，可采取與其他非糖皮質激素類藥物配合治療。

1.1.2 鈣調神經磷酸酶抑制劑 也具有局部免疫抑制的作用，是外用治療的一線藥物。外用鈣調神經磷酸酶抑制劑比糖皮質激素更安全，僅有暫時性的紅斑、燒灼感等輕度刺激，無皮膚萎縮、毛細血管擴張等激素的副作用，故面部、褶皺及生殖器等敏感部位的白癜風首選外用鈣調神經磷酸酶抑制劑，常用藥物有他克莫司和吡美莫司。Arora［5］指出他克莫司和糖皮質激素在兒童白癜風的治療中均可達到＞75%的復色，療效相當。白癜風患兒的皮膚屏障是完整的（與特應性皮炎不同），故≤2歲使用0.03%的他克莫司，≥2歲可用0.1%他克莫司。研究表明［6］，2歲以下白癜風患兒外用鈣調神經磷酸酶抑制劑治療，0.03%他克莫司組有效率為69.6%，吡美莫司組有效率為65.2%，兩組患兒均療效顯著，在6個月的治療期內達到了良好的安全性和耐受性 。成人白癜風外用0.1%他克莫司軟膏每周2次，用于維持治療，可有效防止白癜風復發［7］。

1.1.3 維生素D3衍生物 是兒童白癜風外用藥的二線治療藥物，如卡泊三醇和他卡西醇。該類藥物通過改善局部皮膚免疫反應，減輕氧化應激反應，刺激黑色素生成達到復色。2歲以內的兒童，眼瞼和面部等敏感部位可以使用該類藥物。研究發現［8］，單用維生素D3衍生物效果有限，但與外用糖皮質激素聯合使用治療2個月可達到76%的復色，2種藥物聯合比單用一種藥起效快。對于單用糖皮質激素治療抵抗的患者也可取得較好效果，且可減少局部皮質類固醇激素的用量，避免引起萎縮等副作用［9］。聯合治療時可在外用糖皮質激素的基礎上，每日使用1次維生素D3衍生物，或直接使用維生素D3衍生物與糖皮質激素復合的新劑型。

1.1.4 其他 ① 黑素生成素：從人胎盤提取獲得的活性成分，主要含胎盤蛋白肽及脂質，促進黑素細胞增殖和黑素生成使皮膚復色，可配合光療治療。②貝美前列素滴眼液：促進黑色素生成增加，可用于面部穩定期白癜風患者，Abhijeet K［10］應用貝美前列素滴眼液治療穩定期面部白癜風患者，12周后8例患兒中有6例患者出現不同程度的復色。③ 外用組胺：組胺作用于局部皮膚，可改善經皮水流失，維持局部皮膚屏障功能穩態，刺激黑素細胞增殖達到復色的目的。Liu［11］隨訪了15例應用組胺治療的非節段型白癜風患者，僅1人復發，復發率明顯低于其他治療方法（30%），但需要大樣本量的臨床研究驗證。

1.2 系統用藥

1.2.1 糖皮質激素 口服糖皮質激素主要適用于快速進展期的節段型或泛發型的兒童白癜風患者，作用機制是抑制黑素細胞破壞，并刺激黑素細胞產生黑色素。各國指南中均認為系統應用激素可促使進展期白癜風盡快趨于穩定，阻止疾病的進展，誘導色素沉著，提高療效、改善預后。但長期系統應用糖皮質激素可能出現明顯的不良反應，最常見的是痤瘡、多毛、體重增加、下丘腦-腎上腺軸抑制等，兒童甚至會出現生長停滯、長骨生長延緩等，故正確選擇適應癥非常重要。中國指南中［12］推薦口服潑尼松（5～10）mg/d，連用（2～3）周，如有必要可在（4～6）周后再重復治療1次。另有學者提出微脈沖小劑量激素療法（OMP）治療白癜風，可最大程度地減少口服激素的副作用，方法為每周連續2天口服甲潑尼龍，0.8mg/kg（最大32 mg），兩次服藥間隔時間為5天，持續治療6個月，但存在復發的風險。

1.2.2 維生素和微量元素 鋅、葉酸、復合維生素B等有抗氧化的作用，可減少氧化損傷，有助于白癜風患者黑素細胞中黑色素的生物合成，主要應用于進展期白癜風和進行光療的患者。既往研究證實白癜風患者體內和皮損內多種微量元素和維生素含量下降，補充多種微量元素和維生素可以作為復色的輔助治療。Karag［13］指出，口服維生素B12和維生素D可提高外用糖皮質激素和他克莫司的治療效果。

1.2.3 中草藥 口服中成藥制劑多與光療聯合使用提高治療效果，刺蒺藜和補骨脂這兩個單味中藥可以增加光敏性，是光敏劑的替代選擇。銀杏葉除了具有抗炎、調節免疫、抗氧化的作用外，還有抗焦慮的特性，有輔助治療的作用。

2 光療

對比成人光療，兒童的不良反應更小，只有16%的兒童出現局部輕度紅斑，累積劑量與成人患者無差異，故可以使用與成人相同的治療方案［8］。

2.1 中波紫外線（UVB） 是治療兒童白癜風一線療法。窄譜中波紫外線（NB-UVB，峰值波長311-313nm）、308nm準分子激光、308nm準分子光波長相似，機制大致相同，主要為抑制局部T淋巴細胞，并通過刺激黑素細胞的增殖和遷移，導致色素沉著。研究顯示［9］，308nm準分子激光、308nm準分子光和NB-UVB，其有效率分別為100%、≥75%和≧50%，308nm準分子激光療效最佳。308準分子激光和308準分子光為靶向治療，只對白癜風病灶進行照射，避免了周邊正常皮膚不必要的照射，副作用更小。白斑面積累及體表面積≤2%時，首選靶向光療；累及體表面積＞2%時，首選NB-UVB治療［3］。局部光療的最小適用年齡和劑量各國指南有所差異，中國指南為4歲，而美國最小可用于2歲。最新研究指出［14］，進展期白癜風建議UVB劑量快速增加，以通過免疫抑制控制病情進展；穩定期保持低劑量的UVB照射，通過免疫調節和生物刺激產生黑色素，增強黑素細胞的分化。若持續進行UVB光療6個月而無復色，建議停用光療。既往認為長期使用光療可能會導致光老化和皮膚癌，Lommerts［15］對20年前接受過1年左右光療的患者進行了隨訪，結果表明其黑色素瘤或其他皮膚癌的發病率未見明顯增加。大多數回顧性研究的結果顯示白癜風患者有患黑素瘤和其他皮膚腫瘤的風險，但目前證據不支持光療導致了皮膚腫瘤的風險，故不能排除白癜風疾病本身與皮膚腫瘤有相關性的可能。

2.2 光化學療法（PUVA） 指口服或外用光敏劑（如補骨脂素）后配合照射長波紫外線（UVA，320～400nm）的治療方法。局部PUVA的UVA輻射劑量低，避免了口服補骨脂素帶來的光毒性反應，我國允許皮損受累面積＜20%且年齡＞5歲的兒童應用。PUVA可用于白斑累及體表面積＞20%且年齡＞12歲患兒，主要是對其他治療方法抵觸的患兒的一種替代療法。PUVA治療兒童白癜風，50%～60%的患兒可達到75%的復色。

2.3 激光治療 最常用的激光包括2940nm Er：YAG激光和10600nm CO2激光治療，是難治性白癜風的一種新的治療方法。激光治療白癜風的機制目前仍不明確，可能與激光治療后傷口愈合過程中產生大量細胞因子和生長因子有關，同時此過程可激活皮膚和毛囊的黑素細胞、刺激其增殖。Doghaim指出［16］采用CO2點陣激光治療白癜風時，最佳治療部位為白斑邊緣，目的是刺激白斑邊緣處正常皮膚的黑素細胞向白斑內遷移。

2.4 其它 ① 中波高能紫外線（304～312nm）：是光療的新進展之一，屬于靶向光療，其能量是NBUVB的數倍，與308準分子光相近。研究表明［17］，中波高能紫外線治療兒童白癜風10次后，86.3%患兒出現不同程度的復色，36.8%患兒達到50%以上的復色；20次治療后，90%出現復色，53.7%達到50%以上復色，對于進展期白癜風比穩定期效果更好。② 高強度多波長靶向光療系統：結合了UVB（296～315 nm）和UVA1（340～400nm），UVA1比UVB穿透皮膚能力強，通過誘導真皮T細胞凋亡，減少炎癥細胞因子，增強黑素細胞的活性和表達，實現復色［18］。③ 氦氖激光：是利用生物刺激作用促進神經損傷的修復，對白斑區黑素細胞的增殖、移行及損傷后修復具有一定的促進作用，推測對神經功能缺陷的節段型白癜風可能有一定的治療作用。④ 氨基酮戊酸光動力療法（ALA-PDT）：臨床試驗表明，應用ALAPDT治療4歲男童面部白癜風，ALA的藥物濃度為1.5%，照射劑量為80mw/cm2，照射20min/次，色素島隨著治療次數的增加而增加［19］。

3 外科治療

白癜風患者對藥物和光療治療抵抗，可能意味著病變內黑素細胞的完全破壞。外科治療指的是通過外科方法將正常的功能性黑素細胞移植到白癜風病變處，誘導色素沉著。外科治療不是兒童白癜風的首選治療方法，但可作為兒童局限型和節段型白癜風穩定期的一種替代方法，主要用于對藥物和光療無效的白癜風患兒。常用的手術類型有組織移植和細胞移植，包括自體表皮片移植、微小皮片移植、刃厚皮片移植、自體非培養表皮細胞懸液移植、自體培養黑素細胞移植、單株毛囊移植等。皮損有同形反應和瘢痕體質者為外科治療的禁忌癥。既往研究表明，兒童和青少年白癜風患者的治療效果優于成人，但手術治療需在局麻下進行，年齡小的患兒配合度差。

3.1 負壓吸皰自體表皮移植（SBEG） 本法優點是安全度高，操作簡單且痛苦小，發皰區與治療區面積比為1∶1，故是小面積兒童白癜風外科治療的首選方法。年齡在（6～14）歲可達85%復色，20歲以下的患者移植物存活率最高（100%），面頸部效果最佳［20］。

3.2 自體非培養表皮細胞懸液移植（NCES） 本法供皮區與治療范圍可達到1∶10～1∶80，供皮區面積小，治療區面積大，故是大面積兒童白癜風外科治療的首選方法。NCES是切?。?～2）cm2刃厚皮片，提取角質形成細胞、成纖維細胞、3%～4%黑素細胞等，再將制成的混合液移植于提前進行過機械性或熱磨削處理的受皮區［21］。Liu B［22］應用 NCES 治療穩定期白癜風患者14歲以下患者復色程度優于成人。

4 聯合治療

日本、歐洲、中國等治療指南均提出聯合療法是治療白癜風的有效方法。完善的聯合治療可從抗氧化、調節免疫、促黑素細胞生成等多發面協同治療?？捎糜趩我化煼ㄖ委煹挚沟碾y治性白癜風，達到提高療效、減少副作用的效果。據報道，進展期的節段型白癜風，可將口服激素、光療和外用他克莫司三聯療法作為一線治療方法［23］。

4.1 光療聯合外用藥和系統用藥 光療與局部外用藥或口服藥聯合治療比單一治療的反應更好。進展期單獨接受光療可能會增強氧化應激反應，產生大量活性氧，造成皮損擴大，而與系統或局部用激素或抗氧化劑聯合應用后，可避免該情況。研究結果表明［24］，308-nm準分子激光聯合鹵米松乳膏治療白癜風比單獨使用準分子激光治療更有效。308準分子激光或NB-UVB聯合他克莫司，可抑制炎癥減少光療引起的紅斑等局部刺激反應，同時二者可協同誘導黑素細胞增殖、遷移，縮短治療時間，減少紫外線累積劑量。

4.2 激光輔助經皮給藥（LADD） 是在點陣激光（YAG激光和CO2激光）配合下的一種新型的給藥方式，已在多種難治性疾病中證明其有效性。激光作用于皮膚后產生排列均勻大小一致的細小孔徑及周邊的柱狀微熱損傷區，利于外用藥物導入和光療的吸收，增強治療效果。Chuchu Huang［25］在 413個年齡＜14歲的白癜風患兒的1026個皮損上應用Er：YAG激光配合復方倍他米松溶液外用治療，取得了良好的效果。

4.3 手術聯合口服藥和光療 口服激素可阻止抗體對黑素細胞的破壞，彌補單獨用自體表皮移植治療進展期白癜風易復發的不足。皮膚移植前聯合紫外線照射可以刺激供皮區黑素細胞的增生，移植后聯合紫外線照射可促進黑素細胞向皮損部位的移行，提高移植效果。Liu研究表明［22］，兒童進行自體非培養表皮細胞懸液移植后輔以NBUVB或PUVA治療，可達到76%以上的復色。在行吸皰表皮移植前2周開始口服強的松龍（20mg/d），術后進行NB-UVB照射，其復色程度優于單行手術者。

5 脫色和遮蓋療法

兩種方法雖然都沒有治療作用，但可以減輕白癜風患者的心理負擔，提高患者的生活質量。遮蓋療法是涂擦遮蓋藥物于白斑處，使顏色接近周圍正常膚色，可作為兒童白癜風暴露部位常規治療的配合療法。脫色療法是通過對苯二酚單芐基醚、冷凍或激光破壞黑素細胞，通過使剩余正常色素沉著的皮膚脫色，來實現外觀色素一致的目的。對于白斑面積較大（＞80%）及各種治療方法均無效的患者可考慮脫色療法，治療結果是永久性的，歐美應用較多，我國較少使用，尤其是兒童。

6 新進展

近幾年白癜風新的治療進展主要為手術方法的改進、常規藥物治療范圍的擴展、基因治療及生物制劑治療等［26］。富血小板血漿（PRP）是一種自體制備濃縮血漿中的血小板，可分泌多種細胞因子作用于角質形成細胞、黑素細胞，抑制炎癥因子釋放，抑制黑素細胞凋亡；PRP皮內注射配合光療或CO2激光治療療效顯著。辛伐他汀臨床上作為降脂藥物被廣泛使用，是一種羥甲基戊二酰輔酶A 還原酶抑制劑，可阻止過氧化氫介導的氧化應激反應，調整白癜風局部氧化還原反應的失衡，減少黑素細胞損傷?？筎NF-α生物制劑治療，腫瘤壞死因子α（TNF-α）有活化皮膚中CD8細胞毒性T細胞、抑制黑素細胞增殖以及促進黑素細胞凋亡等作用，理論上阻斷TNF-α可減少表皮中黑素細胞的破壞并促進白癜風復色，目前臨床中應用的TNF-α抑制劑有依那西普、英夫利西單抗、阿達木單抗等。這些新療法大多仍在臨床試驗當中，故兒童應用較少。

7 小結

白癜風治療目的是阻止疾病進展、誘導復色和減少治療副作用，治療方法的選擇取決于多種因素，如患者的年齡，白癜風的分型分類分期等。兒童白癜風的治療還需考慮患兒和家長的心理狀況和預期，治療成本的接受度等。臨床醫生需客觀準確的選擇合適的治療方案，以達到滿意的治療效果。