低強度脈沖式超聲波治療糖尿病高危足療效觀察

湯明明，王歡，張倩為，陳曉鷗，楊瑋，任婷婷，陳巧云，索麗霞

1.上海健康醫學院附屬嘉定區中心醫院內分泌科，上海 201800；2.中國科學院聲學研究所東海研究站，上海 201800

糖尿病是當前威脅人類健康最重要的非傳染性疾病之一。流行病學調查結果顯示，中國糖尿病患病率逐年增加，已成為全球糖尿病患病人數最多的國家[1]。糖尿病及其慢性并發癥危害巨大，給個人、家庭和國家帶來了沉重的社會經濟負擔。糖尿病足是糖尿病的常見并發癥之一，其治療難度大，致殘致死率高，且治療費用昂貴[2]，因此，對于糖尿病足的治療提倡以早期預防和干預為主。糖尿病高危足被認為是糖尿病足的前期狀態，其定義目前尚無統一標準，大多數學者認為糖尿病高危足即為糖尿病0 級(Wagner 分級)，即指糖尿病患者足部并發嚴重的周圍神經病變和/或周圍血管病變，或同時伴有足畸形，存在發生糖尿病足的危險，但尚無破潰形成糖尿病足或既往糖尿病足已愈合的患者，故盡早識別糖尿病高危足并積極干預，對延緩糖尿病足的發生和發展具有重要意義[3-5]。目前對于糖尿病高危足的干預主要集中在下肢運動康復、減壓支具應用、中醫中藥治療等方面，雖取得了一定的臨床效果，但足部潰瘍發生率依然居高不下。因此，探索糖尿病高危足治療方法的任務依然十分緊迫[6]。本研究首次采用局部低強度脈沖式超聲波(low-intensity pulsed ultrasound，LIPUS)治療糖尿病高危足，以期為糖尿病高危足的治療提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年10 月至2021 年5月在上海市嘉定區中心醫院確診并接受住院治療且符合以下納入和排除標準的糖尿病高危足患者60 例。采用隨機數表法將患者分為對照組和觀察組，每組30例。兩組患者的性別、年齡、病程等基線資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經上海市嘉定區中心醫院倫理委員會批準，所有患者均為自愿參與，且簽署過知情同意書。

表1 兩組患者的基線資料比較[±s，M(P25，P75)]

表1 兩組患者的基線資料比較[±s，M(P25，P75)]

注：SBP 為收縮壓；DBP 為舒張壓；BMI 為體質指數；TG 為甘油三酯；HbA1c 為糖化血紅蛋白；FPG 為空腹血糖；LDL 為低密度脂蛋白；Cys C為膀胱抑素C；Hcy為同型半胱氨酸。1 mmHg=0.133 kPa。

觀察指標男/女(例)年齡(歲)身高(cm)體質量(kg)BMI(kg/m2)SBP(mmHg)DBP(mmHg)HbA1c(%)FPG(mmol/L)TG(mmol/L)LDL(mmol/L)Cys C(mg/L)Hcy(μmol/L)糖尿病病程(月)觀察組(n=30)21/964.97±9.10165.26±7.2867.93±11.0624.21±3.33139.73±16.8480.60±11.4810.07±2.328.92±2.301.45(1.14，2.06)2.76(1.72，3.58)0.85(0.64，0.96)13.05(10.18，17.70)120(71，240)對照組(n=30)19/1165.10±9.36164.86±7.1868.72±10.5724.32±3.37140.37±20.0580.33±10.149.95±2.528.93±2.991.35(1.11，1.99)2.55(2.00，3.17)0.77(0.62，0.88)11.75(9.43，15.98)122(98，200)P值0.5830.9560.8320.7790.8980.8950.9240.8490.9880.8880.9820.3910.5390.229 χ2/t/Z值0.3000.0560.2120.2820.1290.1320.0950.1920.0150.1400.0220.8580.6141.204

1.2 診斷標準

1.2.1 2 型糖尿病診斷標準 2型糖尿病診斷參考世界衛生組織(WHO)(1999年)糖尿病診斷標準[7]，即空腹血糖≥7 mmol/L，或口服糖耐量(OGTT)2 h 血糖≥11.1 mmol/L，或隨機血糖≥11.1 mmol/L。

1.2.2 糖尿病高危足診斷標準 根據WHO(1999 年)在Wagner 分級[7]界定中糖尿病足病變0 級者，同時參照《2017 年糖尿病足處置和預防使用指南》[8]診斷標準。(1)神經病變篩查，包括針刺覺、溫度覺振動覺和壓力覺等，出現下肢麻木、腱反射減弱的癥狀和體征；(2)血管病變篩查及血管超聲，血管形態、狹窄程度、部位和血流動力學異常；(3)根據FootScan系統[9]，足底壓力篩查，符合足底壓力與周圍神經病變、血管病變、胼胝正相關。

1.3 納入標準 (1)年齡18～75 歲；(2)符合2 型糖尿病診斷標準；(3)符合糖尿病高危足診斷標準；(4)知情同意，志愿受試，并簽訂知情同意書。

1.4 排除標準 (1)頸腰椎病變(神經根壓迫、椎管狹窄、頸腰椎退行性變)、腦梗塞、格林-巴利綜合征、嚴重動靜脈血管病變(靜脈栓塞、淋巴管炎)等，尚需鑒別藥物尤其是化療藥物引起的神經毒性作用以及腎功能不全引起的代謝毒物對神經的損傷。(2)確診為周圍血管病變和或下肢動脈病變[10]。(3)有糖尿病足潰瘍或已經發生足潰瘍、足部畸形。(4)生活不能自理者或不合作者。(5)有嚴重心、肝、腎等并發癥，或合并有感染性疾病，精神病患者。(6)未滿規定觀察而中斷治療，無法判定療效或資料不全者。(7)糖尿病急性并發癥，如酮癥酸中毒、高滲性昏迷、低血糖昏迷。

1.5 治療方法 對照組患者給予糖尿病飲食和健康教育，并依據2017版糖尿病診治指南[1]給予降糖、降壓、降脂、改善微循環及營養神經治療。觀察組患者在對照組治療的基礎上加用LIPUS 治療，取3 個超聲治療探頭分別對應足底、足背和足尖，適當固定，采用低頻超聲(0.99 MHz)輸出治療模式，脈沖模式或持續模式持續1～10 ms，脈沖周期：100 Hz，每天治療兩次，每次10 min，連續治療1周。

1.6 觀察指標 (1)兩組患者治療后的臨床癥狀評分及療效指數；(2)兩組患者治療后的踝肱指數(ABI)、趾肱指數(TBI)和經皮氧分壓水平(TcPO2)[11-13]；(3)兩組患者治療后的雙下肢足背動脈血流峰流流速[6]；(4)治療1 周后，觀察兩組患者有無局部皮疹及水腫等不良事件，比較兩組患者藥物不良反應或其他不適。

1.7 評估標準 臨床癥狀療效判定標準[14]：設定糖尿病高危足癥狀評分表評定標準，臨床痊愈，主要癥狀、體征消失或基本消失，療效指數減少≥95%；顯效，主要癥狀、體征明顯改善，70%≤療效指數減少＜95%；有效，主要癥狀、體征明顯改善，30%≤療效指數減少＜70%；無效，主要癥狀，體征無明顯改善，甚至加重，療效指數減少＜30%。采用尼莫地平法計算，療效指數=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。

1.8 統計學方法 應用SPSS23.0統計軟件分析數據。符合正態分布的計量資料以均數±標準差(±s)表示，采用t檢驗，反之采用四分位數[M(P25，P75)]表示，采用非參數檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗。以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后的臨床癥狀評分及療效指數比較 治療后觀察組患者臨床癥狀評分明顯低于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表2。治療后，觀察組患者療效指數減少45.32%，明顯優于對照組的26.12%，差異有統計學意義(P＜0.05)。

表2 兩組患者治療前后的臨床癥狀評分比較[分，M(P25，P75)]

2.2 兩組患者治療前后的ABI、TBI 比較 治療后兩組患者的左、右下肢ABI、TBI 均高于治療前，且治療后觀察組患者左、右肢ABI、TBI指標明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的ABI、TBI比較(分，±s)

表3 兩組患者治療前后的ABI、TBI比較(分，±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

部位左下肢右下肢治療前1.01±0.140.96±0.121.7210.0911.02±0.131.00±0.180.5990.551組別觀察組對照組t值P值觀察組對照組t值P值治療后1.12±0.15a 1.02±0.11a 2.8150.0071.09±0.12a 1.02±0.17a 2.0350.046治療前1.00±0.170.91±0.261.6800.0981.01±0.190.96±0.270.7580.452治療后1.09±0.14a 0.96±0.27a 2.4790.0161.11±0.15a 0.99±0.25a 2.2310.030 ABI TBI

2.3 兩組患者治療前后的TcPO2比較 治療前兩組患者的左、右下肢TcPO2值比較差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后兩組患者的左、右肢TcPO2指標均提高，且觀察組提高更為顯著，差異均具有統計學意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的TcPO2比較(±s，mmHg)

表4 兩組患者治療前后的TcPO2比較(±s，mmHg)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別觀察組對照組t值P值治療后60.21±12.94a 54.51±8.00a 2.0520.045治療前49.29±14.3348.19±11.560.3260.745治療前52.16±13.4652.05±11.870.0330.974治療后61.99±11.48a 56.74±8.00a 2.0550.044左下肢 右下肢

2.4 兩組患者治療前后的足背動脈血流流速比較 治療前兩組患者的左、右足背動脈血液流速值比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；與治療前相比，治療后兩組患者的左、右足背動脈值均增加，且觀察組左、右足背動脈值增加更為顯著，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后的足背動脈血流流速比較(±s，cm/s)

表5 兩組患者治療前后的足背動脈血流流速比較(±s，cm/s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別觀察組對照組t值P值治療后57.37±14.75a 47.10±14.99a 2.6740.010治療前47.3±16.5944.47±16.430.6650.509治療前49.47±15.5749.77±16.780.0720.943治療后58.53±13.05a 51.33±14.40a 2.0290.047左足背動脈血液流速 右足背動脈血液流速

2.5 兩組患者治療期間不良反應發生情況比較 治療1 周后，觀察組患者無局部皮疹及水腫等不良事件發生。兩組患者均無其他不良反應或不適。

3 討論

糖尿病高危足是糖尿病患者足部周圍神經病變、自主神經病變和周圍血管病變的一種糖尿病足潰瘍前的早期階段，即無潰瘍前的糖尿病足[15]。由于糖尿病高危足患者患肢皮膚無開放性損傷及其他明顯癥狀，故常未引起醫護人員及患者的足夠重視，不能得到及時診治，導致糖尿病足部潰瘍的發生率逐年上升。臨床研究表明，早期識別并給予糖尿病高危足病患者適當干預，能夠有效改善患者足部神經功能和血液循環，預防糖尿病足潰瘍或截肢的發生[16-17]。當前，臨床干預治療糖尿病高危足的研究已經取得了一定成效。國內研究報道，依據中藥溫經散寒、舒筋活絡、活血止痛的功效，采用中藥湯劑或中藥熏蒸的方法可以有效緩解糖尿病高危足患者足部麻木、發涼和疼痛等癥狀[18-20]。加強對糖尿病高危組患者的臨床護理、提高患者自我管理也能有效改善足部微血管和神經功能，降低并發癥的發生風險[21]，盡管如此，但探索糖尿病高危足干預治療的新方法和新手段仍迫在眉睫。

LIPUS 是一種低能量超聲波，主要通過熱效應和非熱效應發揮作用。研究報道，LIPUS作為一種低成本、非侵襲和高安全性能的生物物理手段，能促進細胞和機體的物質代謝，改善細胞缺血、缺氧狀態，增加組織營養物質供給，提高組織再生能力，現常用于骨折愈合、軟組織再生和修復、抑制炎癥反應、腫瘤治療、血管溶栓等方面[22-23]，但LIPUS 對糖尿病高危足的治療尚未見報道。本研究初步嘗試和探索LIPUS 在糖尿病高危足的臨床治療中的作用，發現該方法對糖尿病高危足患者具有良好的療效。

本研究結果發現，治療1 周后，兩組患者癥狀積分、足背動脈血流流速、ABI、TBI及TcPO2水平較治療前改善，提示給予糖尿病患者積極的臨床干預，對緩解糖尿病危足患者的臨床癥狀和疾病進展具有重要的意義和作用，此外，觀察組上述指標改善均顯著優于對照組，這表明LIPUS 治療對患足血管功能、血液循環改善明顯，能有效改善足部代謝狀態。這可能與LIPUS 增加成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factor，FGF)、血小板衍生因子(platelet derived growth factor，PDGF)、轉化生長因子-β (transforming growth factor-β，TGF-β)、血管內皮細胞生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等細胞因子的表達有關[24-28]。糖尿病足創面局部缺乏良好血供、新生血管缺乏、周圍組織長期反復炎癥刺激造成纖維組織增生及瘢痕形成是糖尿病足創面的特點和愈合難點[29]。LIPUS能夠針對這些特點在修復和提供必要營養成分的同時促進血管化的重建[22]。采用LIPUS治療的觀察組患者無局部皮疹及水腫等不良事件發生，這表明LIPUS 治療糖尿病高危足的同時具有較高的安全性，與其他治療方式相比，LIPUS具有明顯優勢。

綜上所述，采用LIPUS 治療糖尿病高危足療效顯著，且無不良反應、安全性好，患者依從度高，具有較高的臨床應用價值。但本研究目前僅采用單中心研究，招募數量有限、樣本量偏少，因此在后期研究中，將聯合其他單位協同開展工作，擴大患者樣本量、開展遠期隨訪及作用機制探討，為臨床推廣LIPUS 治療糖尿病高危足夯實基礎。