射血分數正常心力衰竭患者Fibrosis-4指數與右心室功能及預后的相關性研究

張麗偉，李曉丹，趙 赫，曾辰華（遼陽市中心醫院.冠心病監護病房; B.心血管內二科，遼寧遼陽 111000）

射血分數正常心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）是一類特殊類型的心力衰竭，流行病學顯示，約1/2的心力衰竭患者為HFpEF[1]。近年來隨著人口老齡化的加劇，其患病率逐年上升[2]。心力衰竭可導致肝充血和/或低灌注，與肝纖維化密切相關[3]。研究發現[4]，隨著中心靜脈壓升高和右心室功能惡化，肝臟硬度增加。此外，肝臟硬度增加與心力衰竭患者較差的預后相關。因此，評估肝臟硬度是預測心力衰竭患者預后的一種方法。肝穿刺活檢是診斷和評估肝纖維化嚴重程度的金標準，但由于侵入性操作，不能作為常規篩查方法。瞬時彈性成像測量的肝臟硬度是一種簡便且無創的評估方法，但該檢查需要特殊設備，費時且昂貴。因此亟需尋找一個簡單的指標評估心力衰竭患者肝纖維化。纖維化-4指數（fibrosis-4 index，F4I）是根據年齡、天冬氨酸氨基轉移酶（aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）、血小板計數（platelet count，PLT）四個參數計算得出的一個評估肝纖維化的指標[5-7]。在心力衰竭中，F4I會隨著N 末端腦利鈉肽前體（N-terminal pro brain natriuretic peptide，NT-pro-BNP）、右心房壓力的增加而升高[8-9]。目前F4I 已被認為是評估心力衰竭患者靜脈充血嚴重程度和預后的替代指標[10-11]，但關于F4I與HFpEF 患者的右心室功能及預后的關系尚不明確。本研究就此進行分析，報道如下。

1 材料與方法

1.1 研究對象 選取遼陽市中心醫院2017年1月～2018年12月收治的116 例HFpEF 患者，其中男性50 例，女性66 例；年齡77.48±9.23 歲；身體質量指數（body mass index，BMI）22.18±3.08 kg/m2；病史：69 例高血壓，32 例糖尿病，31 例血脂異常，60 例心房顫動，15 例慢性阻塞性肺病。納入標準：①HFpEF 診斷符合《2016年歐洲心臟病學會急慢性心力衰竭診斷和治療指南》[12]相關標準，左室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）≥50%；②年齡≥18 歲；③臨床資料完整者；④可接受隨訪者；⑤患者及家屬對研究知情同意，并簽署知情同意書。排除標準：①慢性肝病史者；②并發急性冠狀動脈綜合征者；③并發惡性腫瘤者；④并發嚴重心臟瓣膜病者；⑤并發血液疾病者；⑥近6 個月經皮冠狀動脈介入治療和/或胸外科手術史者；⑦出院前死亡者。本研究經遼陽市中心醫院倫理委員會批準。

1.2 儀器和試劑 AU5800 全自動生化分析儀及LH7500 全自動血液分析儀購自貝克曼庫爾特有限公司（美國）；NT-proBNP 酶聯免疫試劑盒購自南京森貝伽生物科技有限公司；Epiq 7C 彩色超聲診斷儀購自飛利浦公司（荷蘭）。

1.3 方法

1.3.1 實驗室數據檢測：采集患者入院時和出院前靜脈血5ml，以3 000r/min 離心10min（半徑8cm），取上層血清，采用全自動生化分析儀測定血肌酐（Serum creatinine，SCr）、總膽紅素（total bilirubin，TBil）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb），AST，ALT水平，采用全自動血液分析儀測定PLT，用酶聯免疫吸附法測定血清NT-proBNP水平。F4I[5]=年齡（ 歲）×AST（U/L）/[ PLT（109/L）。

1.3.2 右心室功能指標：患者入院時和出院前由經驗豐富的技術人員采用彩色超聲診斷儀（X5-1 探頭頻率：1～5MHz）進行超聲心動圖檢查，患者取左側臥位，雙平面Simpson 法測量LVEF。聚焦右心室心尖四腔心切面，M 模式下將光標定向到右心室側壁和三尖瓣平面的連接處，測量三尖瓣環狀平面收縮期偏移（tricuspid annular plane systolic excursion，TAPSE），TDI 模式下測量三尖瓣環收縮期峰值速度（S’），以評估右心室功能。

1.3.3 隨訪：患者入院后根據《2016年歐洲心臟病學會急慢性心力衰竭診斷和治療指南》[12]接受治療，出院后根據病歷進行隨訪，隨訪截止2020年8月，最長隨訪時間730 天，統計主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE），如卒中、心肌梗死、心力衰竭再入院、心血管原因死亡等情況。

1.4 統計學分析 運用SPSS26.0 軟件進行統計學分析。計數資料以（%）表示，兩組間行χ2檢驗。正態分布計量資料以均數±標準差（±s）表示，兩兩比較行獨立樣本t檢驗。偏態分布計量資料以中位數（四分位間距）M（P25，P75）表示，兩兩比較行Wilcoxon 符號秩檢驗。出院前F4I與TAPSE，S’的相關性分析采用Spearman 相關性檢驗，出院前TAPSE，S’的影響因素采用多元線性回歸分析，出院前F4I，NT-proBNP與MACE的關系采用Cox回歸分析。出院前F4I 對HFpEF 患者MACE的預測價值采用受試者工作曲線（receiver operator characteristic，ROC）分析。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 HFpEF 患者入院時和出院前血生化指標與心臟超聲指標的比較 見表1。HFpEF 患者入院時和出院前SCr，Hb，PLT，LVEF 差異均無統計學意義（均P＞0.05）。 HFpEF 患者出院前TBil，AST，ALT，NT-proBNP，F4I水平顯著低于入院時，TAPSE，S’顯著高于入院時，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。

表1 HFpEF 患者入院時和出院前血生化指標與心臟超聲指標的比較（n=116）

2.2 出院前F4I與TAPSE，S’的相關性 Spearman相關性分析結果顯示，出院前F4I與TAPSE，S’呈負相關關系（r=-0.825，-0.837，均P＜0.05）。

2.3 出院前TAPSE，S’相關影響因素的線性回歸分析 見表2。以性別（男=1，女=0）、年齡、BMI，SCr，Alb，TBil，Hb，AST，ALT，PLT，NT-proBNP，LVEF，F4I 為自變量，TAPSE和S’為因變量，多元線性回歸分析結果顯示，F4I與TAPSE，S’呈負相關（P＜0.05）。

表2 出院前TAPSE，S’相關影響因素的線性回歸分析

2.4 出院前F4I，NT-proBNP與MACE 發生的多因素回歸分析 見表3。隨訪76～730 天，中位524 天，MACE 發生率為31.90%（37/116），其中卒中5 例，心力衰竭再入院30 例，心血管死亡2 例。以F4I，NT-proBNP 為自變量，隨訪時間為時間變量，發生MACE 為因變量（是=1，否=0），調整性別、年齡、BMI，SCr，Alb，TBil，Hb，AST，ALT，PLT 后，多因素Cox 回歸分析結果顯示，出院前F4I 為MACE 發生的獨立風險因素（P＜0.05），出院前NT-proBNP 不是MACE 發生的獨立風險因素（P＞0.05）。

表3 出院前F4I，NT-proBNP與MACE 發生的多因素Cox 回歸分析

2.5 出院前F4I 對HFpEF 患者MACE 發生的預測價值 見圖1。繪制ROC 曲線對出院前F4I 對MACE 發生的預測價值進行分析，結果顯示，曲線下面積（AUC）為0.740（95%CI：0.650～0.817），Youden 指數為0.527，Cut-off值為3.11，敏感度和特異度分別為72.97%，79.75%。

圖1 出院前F4I 預測HFpEF 患者MACE 發生的ROC 曲線

3 討論

HFpEF 是指具備心力衰竭癥狀和/或體征，但LVEF 處于正常水平(≥50%)的一種心力衰竭，其臨床表型與LVEF 降低和射血分數中間值心力衰竭不盡相同，預后優于LVEF 降低和射血分數中間值心力衰竭[12]。心力衰竭患者由于心輸出量降低和循環淤血，可引起不同程度的肝功能損害，導致肝臟缺血缺氧，引起淤血性肝病或缺血性肝炎，病理表現為肝纖維化，隨著肝臟纖維化程度加重，肝硬度越高，患者臨床結局越差[13]。目前肝活檢仍然是評估肝纖維化嚴重程度的金標準，但對心力衰竭患者行肝臟活檢可能會升高活檢并發癥風險。F4I 是2006年由Sterling 首先提出的一種無創性評估慢性肝病患者肝纖維化的另一種方法[14]。此外，研究表明F4I與超聲心動圖中反映容量負荷的參數具有良好的相關性，可作為心力衰竭患者預后評估指標[10-11]。右心室功能障礙會導致右側心力衰竭，TAPSE和S’是反映右心室縱向收縮的指標，美國超聲心動圖學會推薦用于評估右心室功能[15]。近年超聲瞬時彈性成像研究表明肝硬化隨著TAPSE的降低和中心靜脈血壓的升高而增加[7]。本研究結果顯示，出院前F4I 明顯低于入院時，說明治療后患者F4I 明顯降低。進一步分析顯示，出院前F4I與TAPSE，S’呈負相關，多元線性回歸分析也顯示，F4I 能負向影響TAPSE和S’，TAPSE，S’隨著F4I提升而降低，說明F4I 可以作為評估HFpEF 患者右心室功能障礙的指標。

隨著右心室功能的惡化，心力衰竭患者預后也隨之惡化，大量研究報道，右心室功能障礙是影響HFpEF 患者預后的獨立危險因素[16]。雖然尚無F4I與HFpEF 患者預后關系的研究報道，但本研究發現F4I 是HFpEF 患者右心室功能障礙獨立影響因素。本研究結果顯示，調整性別、年齡、BMI，SCr，Alb，TBil，Hb，AST，ALT，PLT 后，出院前F4I 仍然為MACE 發生的獨立風險因素，ROC曲線顯示，出院前F4I 預測MACE 發生的AUC 為0.740，說明F4I 不僅能反映HFpEF 患者右心室功能障礙，還能反映肝臟病理變化，考慮與心臟和肝臟存在病理性聯系有關。心力衰竭可導致肝充血和/或低灌注，隨著持續時間延長，會引起肝纖維化，肝功能障礙可導致動脈粥樣硬化，損害心臟功能[17]。近年研究也報道，肝臟病變程度與左心室舒張功能障礙、心肌重構等心臟結構、功能改變有關[18]。目前F4I 預測心力衰竭患者預后的臨界值尚不明確，MAEDA 等[8]研究報道，F4I 為2.15 時是預測心力衰竭患者心力衰竭再入院、全因死亡的臨界值。張琦等[10]研究報道，F4I ≥2.0 時的住院心力衰竭患者全因死亡風險為F4I ＜1.27 患者的1.958 倍（95%CI：1.338～2.866）。王茜等[11]研究報道，F4I ＞1.75 是住院心力衰竭患者1年內死亡或再入院的獨立預測因素（HR=2.626）。本研究中最佳截斷值為3.11，較既往研究報道更高，考慮與HFpEF患者預后較LVEF 降低和中間值的心力衰竭更好有關，也可能與病例選擇有關，還需進一步研究。同時，該結果提示在對HFpEF 患者的管理中，應注意監測氨基轉移酶、膽紅素、血小板變化，特別是在應用華法林、胺碘酮、他汀等對肝功能具有一定影響的藥物。

NT-proBNP 是目前最重要的心臟功能生物標志物。NT-proBNP 高表達與HFpEF 患者臨床結局較差有關，但HFpEF 患者血清NT-proBNP水平較LVEF 降低的心力衰竭患者更低[19]。歐洲心臟病學會心力衰竭協會也指出，NT-proBNP 升高不僅與右側心力衰竭有關[20]。本研究結果顯示，出院前NTproBNP水平明顯低于入院時，符合患者病情變化，但多因素Cox 回歸分析顯示，出院前NT-proBNP并不是MACE 發生的獨立風險因素，綜合上述研究報道，NT-proBNP 可能不足以預測HFpEF 患者預后，而在NT-proBNP 基礎上計算F4I 可以為HFpEF 患者未來預后提供更有價值的信息，考慮與NT-proBNP水平升高受多種因素影響有關，如高齡、肺高壓、急性肺栓塞等[2]。本研究患者大多年齡超過60 歲，也未排除并發肺高壓、急性肺栓塞患者，同時本研究患者為HFpEF，其NT-proBNP水平較LVEF 降低的心力衰竭患者更低，可能影響其對HFpEF 患者未來預后的診斷。

綜上所述，F4I與HFpEF 患者右心室功能障礙相關，高F4I 患者未來MACE 風險較高，可作為HFpEF 患者右心室功能及預后評估指標。但本研究為單中心小樣本研究，可能存在選擇偏倚，同時排除了近6 個月經皮冠狀動脈介入治療和/或胸外科手術史者，可能影響患者未來MACE 發生，進而影響本研究結果，因此有待進一步研究證實。