老年胃腸道間質瘤肝轉移患者術前血清ALT與AST比值與預后的相關性研究

向文采,黃修仿，葉 超，劉 ?。h川市人民醫院普外科,湖北漢川 431600）

胃腸道間質瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)是來源于胃腸道間葉組織的軟組織腫瘤，其特點是c-kit 基因、酪氨激酶受體(CD117)陽性[1]。GIST 易復發，且復發部位主要為肝臟或腹膜。GIST對于傳統放化療不敏感，但伊馬替尼能抑制部分患者術后復發[2]。丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)和天門冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase，AST)是肝功能指標，血清ALT/AST比值(alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase ratio，LSR)是臨床評估肝功能的重要指標，也可以作為疾病預后的評估指標[3-4]。目前有研究表明，LSR與胃癌患者的預后有關。為了探討術前血清LSR 對老年GIST 肝轉移患者預后的影響，為老年GIST 肝轉移患者的治療效果和預后評估提供參考依據，本文選取2010年1月～2016年5月到我院治療的189 例老年GIST 肝轉移患者的臨床資料進行回顧性分析?，F將研究結果報告如下。

1 材料與方法

1.1 研究對象 選取2010年1月～2016年5月到湖北省漢川市人民醫院治療的189 例老年GIST肝轉移患者的臨床資料進行回顧性分析，其中男性101 例，女性88 例，年齡60～74 歲，平均67.64±7.53 歲。納入標準：術前所有患者均經過病理學檢查確診，符合SIRCAR 等[5]提出的診斷標準，①組織學呈梭型或上皮樣腫瘤細胞；②免疫組化染色顯示CD117 陽性，或CD117 陰性而CD34 陽性，伴平滑肌、神經分化或無分化；③術前未進行治療；④年齡≥60 歲。本研究經過患者及家屬知情同意，倫理委員會批準。排除標準：①并發嚴重心肝腎等疾??；②原位癌；③良性胃腸道間質瘤；④妊娠及哺乳期婦女。根據2008年改良版美國國立衛生署(National Institutes of Health NIH)GIST 危險度分級標準對患者進行分級[6]。

1.2 儀器與試劑 ALT，AST 采用丙氨酸底物法和天門冬氨酸底物法檢測，試劑盒（北京安圖生物工程有限公司）；aerosetx 全自動生化分析儀（美國雅培公司）。

1.3 方法 由受試者工作特征(receiver operating characteristic curve,ROC)曲線得到LSR 最佳截點，根據此截點將所有患者分為LSR＜1.39 組(n=132)和LSR ≥1.39 組(n=57)。所有患者在入院時抽取清晨空腹靜脈血，以3 000r/min 離心15min，分離獲得血清，置于-80℃保存待檢，在2 h 內完成檢測。檢查血清ALT，AST，計算LSR。

所有患者均采用手術治療，術后復發均采用伊馬替尼治療，起始400 g/天劑量，每日早餐口服，疾病進展可增加至600～800 g/天。且均進行隨訪，隨訪方式為門診復查、信訪及電話，前兩年每3 個月隨訪1 次，以后每半年隨訪1 次，隨訪時間自患者手術日直至死亡或生存時間超過60 個月，記錄患者的預后情況。

1.4 統計學分析 采用SPSS23.0 統計學軟件對研究結果進行分析并處理，生存分析采用Kaplan-Meier 法，單因素分析采用Log-rank 檢驗，預后多因素分析采用Cox 比例風險回歸模型。檢驗水準α=0.05，當P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 189 例老年GIST 肝轉移患者的隨訪預后情況 所有患者均獲得隨訪，隨訪自患者出院直至死亡或生存時間超過60 個月，隨訪期為8～68 個月，中位數21.3 個月。所有患者1年生存率（overall survival，OS）為89.95%(170/189)，3年OS為71.43%(135/189)，5年OS 為50.26%(95/189)。

2.2 不同LSR 值老年GIST 肝轉移患者的生存期分析 見圖1。根據ROC曲線得到LSR 最佳截點為1.39(0.25，0.58)，根據此截點將所有患者分為LSR＜1.39組(n=132)和LSR ≥1.39 組(n=57)。LSR＜1.39 組1年，3年，5年OS分別為93.18%(123/132)，77.27%(102/132)和56.82%(75/132)，LSR ≥1.39 組1年，3年，5年OS分別為82.46%(47/57)，57.89%(33/57)和35.09%(20/57)，兩組間1年，3年，5年OS 差異均有統計學意義(χ2=5.065,7.325,7.520,均P＜0.05)。

圖1 不同LSR 值老年GIST 肝轉移患者的生存期分析

2.3 不同LSR 值老年GIST 肝轉移患者臨床資料的單因素分析 見表2。LSR＜1.39 組與LSR ≥1.39組患者的腫瘤大小、核分裂數、淋巴結轉移及NIH危險度分級差異有統計學意義(均P＜0.05)，性別及腫瘤位置差異無統計學意義(P＞0.05)。

表1 不同LSR 值老年GIST 肝轉移患者臨床資料的單因素分析[n(%)]

2.4 影響老年GIST 肝轉移患者預后的COX 回歸分析 見表2,表3。COX 單因素分析結果顯示，腫瘤位置、腫瘤大小、核分裂數、淋巴結轉移、NIH 危險度分級和LSR 是老年GIST 肝轉移患者預后的影響因素(均P＜0.05)；COX 多因素分析結果顯示，腫瘤大小、淋巴結轉移、NIH 危險度分級和LSR 是老年GIST 肝轉移患者預后的獨立影響因素(均P＜0.05)。

表2 影響老年GIST 肝轉移患者預后的單因素COX 回歸分析

表3 影響老年GIST 肝轉移患者預后的多因素COX 回歸分析

3 討論

GIST是消化道常見的非上皮性胃腸道間質瘤，其組織學表現為梭性細胞和上皮樣細胞，免疫組化表現為c-kit(CD117)陽性。GIST 好發于老年人群，老年GIST 患者的腫瘤惡性表現更明顯，復發率和轉移率很高，預后差[7-9]。有許多研究報道，肝臟是GIST 最常見的轉移部位，也是最容易復發的部位，其預后與多種因素有關[10]，其中肝轉移是影響GIST 患者生存的主要因素。

AST，ALT 是人體重要的氨基轉移酶，與肝臟疾病和腫瘤疾病有密切關系。有研究表明，LSR與胃癌、結直腸癌、肝癌等多種腫瘤疾病有關，可以用于腫瘤的診斷和預后評估[11-13]。正常人的血清ALT，AST 含量較低，ALT 主要存在于肝細胞的非線粒體中，當機體肝細胞受損或發生炎性損傷時，ALT 可進入血液循環，導致血清ALT水平增加；而AST 大部分存在于肝細胞的線粒體中，當肝細胞或線粒體膜受損時，會導致血清AST水平增加[14-15]。腫瘤的發生、發展與炎性細胞有密切關系，LSR的變化會導致機體的炎性反應加重及腫瘤相關炎性介質的變化，從而促進腫瘤的侵襲和轉移[16]。研究表明，發生腫瘤疾病時LSR 會增高[17]。GORGEL 等[18]研究表明，術前LSR 值更高的根治性膀胱切除術患者，其疾病特異生存率和總生存率更低，提示術前LSR 值升高是根治性膀胱切除術患者的一個獨立預后因素。HUANG 等[19]研究表明，LSR水平升高可能預測食管鱗狀細胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)患者的總生存率縮短，提示血清LSR水平可以作為ESCC患者生存率的關鍵預測因素。吳佳等[20]研究表明，LSR＜1.48 組患者及LSR ≥1.48 組患者5年OS分別為44.44%及12.00%，差異有統計學意義(P＜0.05)。提示胃癌患者術前LSR 可能是預測其預后效果的獨立因素。韓幫嶺等[21]研究表明，LSR 是影響胃癌預后的獨立危險因素，可以作為預后參考指標。

本研究結果表明，LSR＜1.39 組1年，3年，5年OS與LSR ≥1.39 組差異均有統計學意義(P＜0.05)。說明LSR ≥1.39 患者的生存率明顯更低，LSR與老年GIST 肝轉移患者的生存率有關。本研究還表明，LSR＜1.39 組與LSR ≥1.39 組患者的腫瘤大小、核分裂數、淋巴結轉移及NIH 危險度分級差異均有統計學意義(P＜0.05)，性別及腫瘤位置差異無統計學意義(P＞0.05)。與相關研究結果一致[22-23]。該結果表明LSR 值越高，GIST 肝轉移患者的臨床愈后越差，提示LSR 能反映GIST 惡性進展和轉移程度。分析其可能原因是，高LSR 提示機體炎性反應程度加重和肝損傷，而炎性反應可促進腫瘤細胞增殖、脫落和遷移，導致GIST 患者的臨床病理情況更差，從而引起胃間質瘤發生肝轉移，導致肝功能損傷加重。

另外，本研究COX 單因素分析結果顯示，腫瘤位置、腫瘤大小、核分裂數、淋巴結轉移、NIH危險度分級、LSR 是老年GIST 肝轉移患者預后的影響因素(P＜0.05)；COX 多因素分析結果顯示，腫瘤大小、淋巴結轉移、NIH 危險度分級、LSR 是老年GIST肝轉移患者預后的獨立影響因素(P＜0.05)。分析其原因，腫瘤病灶越大，對周圍組織的侵襲力越強，越容易發生遠處轉移；腫瘤核分裂數越高，說明其惡性程度更高，更容易發生轉移；另外，GIST 患者出現淋巴結轉移及高NIH 危險度分級，也直接說明了腫瘤的惡性程度較高，患者的預后差。術前LSR 作為老年GIST 肝轉移患者預后的獨立危險因素是因為：GIST 作為一種腫瘤疾病，本身就與炎癥反應有關，一方面LSR 作為一種炎性指標，可形成炎性微環境，參與促進GIST的轉移和侵襲，如腫瘤細胞增殖、脫落和遷移，導致GIST 發生肝轉移，引起LSR水平的變化，另一方面GIST 發生肝轉移后，肝臟細胞受損，又進一步導致AST，ALT 等肝功能指標的異常變化，引起LSR的變化。因此LSR 可能是通過引起炎性反應參與GIST的肝轉移，術前LSR 能反映GIST 肝轉移患者的預后情況，術前LSR 越高，GIST 肝轉移患者的預后越差。本研究的不足之處是回顧性研究，存在一定偏倚，本研究未針對KIT 基因和PDGFRA 基因突變狀態、Ki-67 等信息進行分類比較，結果也可能會受到影響，因此本研究需要經過進一步的大樣本量和適當設計的前瞻性隨機試驗來證實，進一步探討KIT 或PDGFRA 基因突變狀態對GIST 肝轉移的發生、預后的影響。

綜上，術前LSR 是老年GIST 肝轉移患者預后的獨立危險因素。