神經肽Y在心血管疾病中的研究進展

于福，江洪

(武漢大學人民醫院心內科 武漢大學心臟自主神經研究中心 武漢大學心血管病研究所 心血管病湖北省重點實驗室，武漢 430060)

近年來，心血管疾病的患病率呈升高趨勢?！吨袊难芙】蹬c疾病報告2020概要》數據顯示，心血管疾病現患人數3.30億，其中高血壓2.45億、冠心病1 139萬、心房顫動487萬、心力衰竭890萬[1]，給我國衛生體系帶來巨大的經濟負擔，并已發展成一個嚴重的公共健康衛生問題。神經肽Y是1982年由Tatemoto等[2]首次從豬腦中分離出來的一種由36個氨基酸殘基組成的神經遞質，與肽YY和胰多肽同屬于胰多肽家族。神經肽Y通過與特異性受體結合，在機體中參與多種生理學功能，包括調節情緒、食欲、胃腸動力、激素分泌、免疫穩態、血管舒縮、血管生成、心臟重構、交感神經和迷走神經傳遞等[3-6]。近年來，由于神經肽Y對血管舒縮[7]、神經遞質的釋放[8]以及炎癥反應的調節作用等[9]引起心血管領域研究者的廣泛關注。目前，神經肽Y在心血管疾病中的作用尚缺乏統一認識?，F就神經肽Y在心血管疾病發生發展中的作用機制予以綜述。

1 神經肽Y的生物學特性

神經肽Y在中樞神經系統及周圍神經系統廣泛分布。在中樞神經系統，神經肽Y存在于大腦皮質、下丘腦及腦干，而在外周神經系統，神經肽Y主要位于神經節后的交感神經元，并與去甲腎上腺素共同釋放，從而響應交感神經刺激，發揮“共遞質”的作用。另外，其他組織細胞(如血小板)也可以合成、釋放神經肽Y[10]。同時，功能性神經肽Y的生物合成需要通過其前體的裂解產生神經肽Y1～36，隨后可在二肽基肽酶4的作用下進一步裂解，從而產生神經肽Y3～36[11]。神經肽Y合成后通過軸漿運輸方式運輸至突觸神經末梢，其中絕大多數儲存于大而致密的囊泡，釋放后通過激活G蛋白偶聯受體(Y1～Y6受體亞型)發揮作用[12]。這些受體介導的信息傳導均通過G蛋白偶聯進行，可抑制腺苷酸環化酶的生物合成，進而影響鈣離子的釋放。值得注意的是，這些受體部分具有協同功能，但也表現出不同的肽選擇偏好，如Y1受體主要與神經肽Y1～36結合，而Y2受體更傾向于與神經肽Y3～36進行結合。

2 神經肽Y與心血管疾病

神經肽Y通過與心臟自主神經的直接或間接作用調控心臟功能。此外，神經肽Y在心血管疾病中表現出雙重作用，而這種雙重作用在很大程度上取決于神經肽Y及其受體表達的模式和水平、二肽基肽酶4和腎上腺素能活性[13-15]。目前，已知與心臟相關的神經肽Y受體主要包括Y1、Y2和Y5受體。然而，Stavrakis等[16]通過收集心房顫動患者的左心房組織標本并使用RNA測序檢測神經肽Y受體RNA的豐度，發現除上述受體外，Y4受體也與心臟相關。這些神經肽Y受體在多種心血管疾病(包括高血壓、冠心病、心律失常和心力衰竭)的發病機制中起重要作用。

2.1神經肽Y與高血壓 高血壓是目前臨床最常見的心血管疾病，也是導致心腦血管意外事件發生的主要原因之一，其發病機制和治療一直是國內外學者研究的焦點[17]。通常認為自主神經系統、腎素-血管緊張素-醛固酮系統是維持血壓平衡的主要機制[18-19]。大量基礎及臨床研究發現，神經肽Y與高血壓的發生、發展密切相關。如Moreau等[20]研究發現，高血壓大鼠血漿中去甲腎上腺素和神經肽Y樣免疫反應水平與血壓呈顯著正相關，提示交感神經釋放神經肽Y增加可升高血壓并維持血壓處于較高水平。但目前神經肽Y影響血壓的詳盡機制仍不明確。Zhao等[21]研究發現，選擇性神經肽Y1受體拮抗劑BIBP3226可以有效抑制外源性神經肽Y的升壓反應，提示部分神經肽Y升壓作用可能通過神經肽Y1受體介導。進一步的研究發現，神經肽Y與Y1受體結合后發揮血管收縮作用，并增強去甲腎上腺素介導的血管收縮作用[7]，而與Y2及Y5受體結合則可促進內皮細胞中內皮素1的分泌[22]。同樣，內皮細胞功能障礙和平滑肌對神經肽Y反應的改變也是高血壓模型動脈血管收縮增強的原因之一[23]。神經肽Y還可通過抑制腺苷等內源性擴血管介質對冠狀動脈的舒張效應發揮作用。此外，二肽基肽酶4抑制劑西他列汀也可抑制神經肽Y向神經肽Y3～36轉化，導致更多的神經肽Y與Y1受體結合，進而促進血管收縮[11]。

神經肽Y對血壓的作用還受性別、年齡及運動狀況等影響。在此基礎上，神經肽Y也參與慢性腎臟病高血壓[15]和妊娠高血壓[24]的發生發展過程。盡管上述絕大多數研究提示神經肽Y可促進高血壓的發生發展，但仍有部分研究發現神經肽Y具有降壓作用，可能受神經肽Y的來源以及給藥部位的影響。Michalkiewicz等[25]將神經肽Y及其Y1受體拮抗劑BIBP3226注入側腦室發現，神經肽Y通過Y1受體在中樞神經系統水平發揮顯著的降壓作用，其增強的信號轉導機制可改善一氧化氮缺乏性高血壓。因此，神經肽Y對于高血壓的影響仍需要大量研究進一步探索。

2.2神經肽Y與冠心病 冠心病是主要的心血管疾病之一，全球病死率較高，以脂質積累、平滑肌細胞增殖、局部血管炎癥反應、細胞凋亡、壞死和纖維化為特征，主要為血管內皮細胞損傷后觸發的炎癥細胞活化以及一系列慢性炎癥反應[26]。研究發現，神經肽Y在平滑肌細胞增殖、血管炎癥反應等過程中發揮重要作用，其主要機制為交感神經興奮釋放大量神經肽Y，一方面，神經肽Y具有收縮血管、促進平滑肌細胞增殖、激活血小板和炎癥因子以及介導胰島素抵抗等效應[27-30]；另一方面，神經肽Y與動脈粥樣硬化的危險因素(如高血壓、糖尿病、血脂異常、肥胖、飲酒及吸煙)之間有密切聯系[5-6,31-33]。Li等[34]研究發現，血管成形術可上調大鼠血小板和神經肽Y水平，進而激活Y1和Y5受體，促進新生內膜形成。同時，神經肽Y水平升高會引發血栓形成動脈粥樣硬化樣病變和血管閉塞。Ruohonen等[35]對小鼠的研究顯示，神經肽Y被輸送至頸動脈損傷部位后，斑塊病變面積增加50%，且斑塊內血小板聚集顯著增加，另外Y1、Y5受體表達顯著升高。提示神經肽Y1、Y5受體可能參與動脈粥樣硬化過程中血小板的聚集和黏附，從而加速動脈粥樣硬化斑塊的形成。同時，神經肽Y可通過直接或間接的血管收縮作用導致冠狀動脈痙攣或狹窄[36]。內皮功能障礙后，升高的神經肽Y可介導血管平滑肌細胞的脂質吸收，進而促進血管平滑肌細胞向泡沫細胞轉化，而泡沫細胞的形成是動脈粥樣硬化過程中極為重要的步驟[29]。此外，內皮中二肽基肽酶4分泌增多可增加神經肽Y1～36向神經肽Y3～36的裂解[37]，而神經肽Y3～36對Y2和Y5受體具有更高的結合親和力，使神經肽Y活性朝促血管生成的方向發展，進一步增強了斑塊內新生血管形成和病變的易損性[38]。另有研究表明，神經肽Y過表達的小鼠血管周圍肥大細胞的活性明顯升高，提示神經肽Y可能部分通過激活肥大細胞而影響斑塊進展，且體外神經肽Y誘導小鼠肥大細胞活化可導致促動脈粥樣硬化介質(白細胞介素-6、類胰蛋白酶等)的釋放[39]。既往研究提示，運動訓練可以減輕斑塊負擔并增加動脈粥樣硬化斑塊的穩定性，而近年研究表明運動介導的抗動脈粥樣硬化作用部分是通過下調動脈中神經肽Y及其受體(尤其是Y1受體)的表達來實現[40]。

急性冠狀動脈綜合征的發病率和病死率呈上升趨勢[41]。Herring等[42]研究發現，神經肽Y水平較高的ST段抬高型心肌梗死患者微血管阻力指數更高，而冠狀動脈血流儲備明顯降低，并在此基礎上發現神經肽Y通過增加血管平滑肌鈣波引起大鼠冠狀動脈微血管收縮，顯著增加Langendorff心臟的冠狀動脈阻力和梗死面積，且這些作用可被神經肽Y1受體拮抗劑BIBO3304阻斷，提示神經肽Y受體拮抗劑可能作為一種經皮冠狀動脈介入治療的新型輔助方法。此外，Halawa和Salomon[4]對82例急性心肌梗死溶栓治療后患者進行觀察，發現未再通者血漿神經肽Y水平仍較高，而再通者血漿神經肽Y水平下降，且血漿神經肽Y水平與急性心肌梗死后5 d的左心室射血分數呈顯著負相關；隨訪30 d后，21例患者出現左心室收縮功能不全，左心室射血分數<40%，其中11例患者出現心力衰竭的臨床癥狀；進一步的多元回歸分析顯示，神經肽Y>60 pg/ml是導致左心室收縮功能不全的獨立影響因素。表明神經肽Y在急性心肌梗死后左心室重構中同樣起重要作用，而降低神經肽Y水平可能有效改善心肌梗死后心室重構。Huang等[43]研究發現，在心肌梗死大鼠和缺氧/過氧化氫處理的心肌細胞中神經肽Y表達顯著增加；與心肌梗死大鼠相比，神經肽Y基因敲除大鼠的梗死面積減小，血清乳酸脫氫酶活性、心肌細胞凋亡以及胱天蛋白酶3的表達和活性顯著降低，心臟收縮功能明顯改善。綜上所述，神經肽Y作為一種加劇動脈粥樣硬化進展的危險因素，參與心肌缺血時對交感神經活性的反應，并在急性缺血過程中發揮重要作用，而近年來不斷出現的神經肽Y受體拮抗劑可能成為治療動脈粥樣硬化及再狹窄的新策略。

2.3神經肽Y與心律失常 心律失常與心臟自主神經系統失衡有關，其中惡性室性心律失常的發生往往伴隨心臟交感神經的過度激活[44]。神經肽Y作為一種交感神經遞質，在交感神經興奮后被大量釋放，可能在心律失常的觸發、維持過程中扮演重要角色。但目前關于神經肽Y對心臟傳導系統直接作用的研究較少。近年來，有研究者在豬模型上通過刺激星狀神經節引起交感神經興奮，之后給予高劑量普萘洛爾(1.0 mg/kg)，發現交感神經刺激介導的電生理效應仍存在，且激活恢復間期仍有縮短，但給予神經肽Y1受體拮抗劑BIBO3304可在增強肌力的同時降低這些電生理效應，表明交感神經的部分電生理效應由神經肽Y介導[45]。而Stavrakis等[16]通過測量陣發性、持續性及長期持續性心房顫動患者左心房中神經肽Y受體RNA的豐度發現，3種類型心房顫動患者均不表達神經肽Y3受體，而與陣發性心房顫動患者相比，持續性、長期持續性心房顫動患者除表達神經肽Y2受體外，神經肽Y1、Y4及Y5受體表達水平均顯著升高，表明左心房神經肽Y受體表達水平與心房顫動進展有關。近年也有研表證明，神經肽Y可顯著增加大鼠ST段抬高型缺血再灌注模型中室性心動過速和心室顫動的發生率，而應用神經肽Y1受體拮抗劑BIBO3304可預防這一現象的發生[46]。因此，抑制神經肽Y1受體的藥物與β受體阻滯劑可能具有協同作用，未來可能作為一種新的抗心律失常治療方法。

2.4神經肽Y與心力衰竭 慢性心力衰竭是心血管疾病發展的終末階段，交感神經持續興奮是主要的病理生理機制之一，當發生心力衰竭時，機體交感神經代償性興奮，心率加快、心排血量增加，以維持機體的正常血供，同時心臟做功增加，失代償期心力衰竭則進一步加劇[47]。近年來心力衰竭的診療水平已顯著提高，但病死率仍較高，研究顯示，心力衰竭患者的住院病死率為4.1%[48]。神經肽Y作為具有血管活性的神經遞質，普遍存在于交感神經末梢，可導致心力衰竭進一步加重。神經肽Y除對血管的收縮作用外，還可在小冠狀動脈水平拮抗由于心肌細胞缺血缺氧而產生的擴血管代謝產物(如腺苷)介導的冠狀動脈擴張作用，進而促進慢性心力衰竭患者血管擴張。Schwertfeger等[8]發現神經肽Y通過激活突觸前Y2受體抑制人心臟副交感神經傳遞，鑒于充血性心力衰竭中交感神經系統活動增強同時副交感神經活動往往受到抑制[49]，神經肽Y可能是心力衰竭患者副交感神經傳遞受損的原因之一。研究發現，神經肽Y還具有負性變時、變力作用[50]。此外，神經肽Y可破壞大鼠心肌細胞的線粒體結構、干擾其能量代謝[51]，還可以介導心肌肥大以及激活心肌成纖維細胞[52]，而后者往往是心力衰竭過程的關鍵步驟。?zkaramanlGür等[53]的研究發現，心力衰竭患者神經肽Y水平較高可能與腦鈉肽水平以及反映心力衰竭嚴重程度的超聲心動圖參數有關。神經肽Y不僅參與心力衰竭的發生發展，還與其預后聯系緊密。Ajijola等[12]研究發現，穩定性心力衰竭患者冠狀竇神經肽Y水平與患者的不良結局有關，神經肽Y水平越高，復合終點事件(死亡、心臟移植及心室輔助裝置放置)的發生率越高，預后越差，且冠狀竇神經肽Y水平升高的機制可能是神經元釋放增加而不是合成增加，但需要進一步的研究證實。

3 小 結

神經肽Y通過影響血壓、血管收縮、斑塊形成、神經遞質釋放以及炎癥反應等在多種心血管疾病過程中扮演關鍵角色，神經肽Y受體拮抗劑的使用可能具有重要的臨床應用價值。但神經肽Y的作用范圍極其廣泛，且多種受體亞型的心臟保護或致病作用仍不明確。由于神經肽Y在血漿和局部組織中的水平可能存在差異，其真實水平較難檢測。未來仍需大量基礎及臨床研究進一步明確神經肽Y及其不同受體亞型在心血管疾病中的作用，以探究神經肽Y作為心血管疾病治療靶點的潛在應用價值。