呼出氣一氧化氮對ACOS和COPD鑒別診斷價值的系統評價

張妍楠 張孟媛 洪秀琴 王佳 李璟 曾丹 王淑玲 朱慧果

摘要：目的通過meta分析定量評價呼出氣一氧化氮對哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征（ACOS）與慢性阻塞性肺疾?。–OPD）的鑒別診斷價值。方法計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of science、中國知網、維普數據庫、萬方數據庫，檢索關于呼出氣一氧化氮鑒別診斷哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征與慢性阻塞性肺疾病的相關文獻，檢索時限均從建庫至2021年10月31日，對符合納入標準的臨床研究進行采用QUADAS-2標準評價文獻質量后，采用Stata16.0軟件進行meta分析。結果最終納入9個研究，合計843名患者。meta分析結果顯示，呼出氣一氧化氮對ACOS和COPD鑒別診斷的合并靈敏度為0.73[95%CI（0.63，0.80）]，合并特異度為0.79[95%CI（0.72，0.85）]，合并陽性似然比為3.48[95%CI（2.50，4.78）]，合并陰性似然比為0.35[95%CI（0.23，0.55）]，合并診斷比值比為9.96[95%CI（5.56，17.82）]，SROC曲線下的面積為0.83[95%CI（0.79，，0.86）]。結論呼出氣一氧化氮對鑒別哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征與慢性阻塞性肺疾病有較好的價值，可作為臨床上鑒別哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征患者的重要措施之一。

關鍵詞：呼出氣一氧化碳;哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征;慢性阻塞性肺疾病;Meta分析

【中圖分類號】 R256.12 【文獻標識碼】 A? ? ? 【文章編號】2107-2306（2022）07--03

慢性阻塞性肺疾?。ê喎Q慢阻肺）與支氣管哮喘（簡稱哮喘）在臨床中較為常見，其共同點是都是以呼氣性呼吸困難為主，部分患者的臨床表現具有慢阻肺與哮喘共同的特點[1-3]。隨著對該疾病的認識的加深，在2014年全球哮喘處理和預防策略中，GOLD與GINA科學委員會共同制定了有關ACOS的指南[4]。呼出氣一氧化氮（FeNO）能夠由氣道細胞產生，是反應氣道炎癥的一項氣體指標，其濃度與嗜酸性粒細胞炎癥程度具有很強的相關性，能夠實現無創來反映氣道炎癥情況，在臨床實踐中得到了充分廣泛的應用，但在其哮喘慢阻肺重疊綜合征患者中的研究目前尚缺乏有效證據[1]，故本次采用meta分析來定量評價呼出氣一氧化氮對ACOS和COPD鑒別的診斷價值，為今后的臨床應用提供可靠的循證醫學證據[5]。

1文獻與方法

1.1文獻檢索

在中國知網數據庫（Chinese National Knowledge Infrastructure，CNKI）、萬方數據庫、維普中文科技期刊數據庫（Chinese Sci-Tech eriodical Full-Text Database，VIP）、PubMed數據庫、Web of Science數據庫、The Cochrane Library數據庫和Embase數據庫中檢索截止2021年10月公開發表的呼出氣一氧化氮對ACOS和COPD鑒別診斷的中、英文文獻，末次檢索日期為2020年2月31日。中文檢索詞包括慢性阻塞性肺疾病、哮喘、呼出氣一氧化氮和哮喘慢阻肺重疊綜合征等，英文檢索詞包括fractional exhaled nitricoxide、asthma-COPD overlap syndrome、Chronic obstructive pulmonary disease等，同時輔以手工檢索和文獻追溯法收集更多相關文獻。

1.2文獻納入與排除標準

1.2.1納入標準

（1）試驗組是ACOS患者且有明確的診斷標準;（2）對照組為COPD患者且具有明確的診斷標準;（3）文獻中提供檢測FENO的方法;（4）可直接或間接地獲得FENO用于鑒別診斷ACOS與COPD患者的真陽性（TP）、假陽性（FP）、真陰性（TN）、假陰性（FN）等數據;（5）可直接或間接獲得FENO用于鑒別診斷ACOS與COPD患者的陽性閾值;（6）原創性研究。

1.2.2排除標準

（1）非原創性研究;（2）小樣本研究（<20例）;（3）研究對象僅包括ACOS或COPD患者;（4）研究結果中不含有同時也無法通過計算得到真陽性（TP）、假陽性（FP）、真陰性（TN）、假陰性（FN）等數據;（5）文獻綜述、會議摘要和meta分析。

1.3文獻篩選與資料提取

由2名研究者按照上述標準獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，篩選文獻

時首先閱讀題目和摘要，對可能納入研究的文獻進一步閱讀全文，在篩選文獻過

程中如遇分歧則通過討論協商解決或交由第三者協助判斷。最終提取的資料包括：第一作者、發表年份、研究地區、研究對象的樣本量、FENO檢測方法、FENO用于鑒別診斷ACOS與COPD患者的真陽性（TP）、假陽性（FP）、真陰性（TN）、假陰性的值（FN）以及鑒別二者的陽性閾值。

1.4質量評價

由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用Cochrane協作網推薦的診斷準確性研究質量評價工具（QUADAS-2），共涉及11個條目（具體條目詳見結果部分偏倚風險圖及偏倚風險總結圖的標注），評價結果分為“高風險”、“低風險”、“不清楚”，交叉核對后，如意見不一-致仍通過討論解決和第三方協助判斷。所有條目評價完成后，用Revman5.4軟件繪制偏倚風險圖及偏倚風險總結圖[7]。

1.5統計方法

采用STATA 16.0及Revman 5.4軟件進行統計分析。首先判斷是否存在閾值效應，計算Spearman相關系數，如P<0.05，提示存在閾值效應，若存在閥值效應，則不進行合并分析。對合并后數據采用合并受試者工作特征（SROC）曲線分析，計算曲線下面積（AUC）。異質性檢驗采用I2檢驗。發表偏倚分析采用Deeks法。

2結果

2.1文獻篩選結果

根據上述檢索策略，初檢共得到相關文獻251篇（其中中文171篇，英文80篇），追溯參考文獻后未補充新的相關文獻。通過網站和手工查找，共去除重復文獻81篇，閱讀題目和摘要初篩后，共去除與此次Meta分析不相關的文獻95篇，接著對剩余的75篇文獻進一步閱讀全文，再次排除不符合納入排除標準的文獻66篇，最終納入9篇文獻（中文6篇，英文3篇）。具體流程圖見圖1。

2.2納入文獻基本信息

納入研究的基本特征詳見表1。納入的9篇研究均為病例對照研究，發表的時間從2016年到2019年，納入的信息包括第一作者、發表年份、研究地區、ACOS例數、COPD例數、FENO檢測方法、真陽性（TP）、假陽性（FP）、真陰性（TN）、假陰性（FN）。共納入843例患者，其中試驗組457例，均為確診的ACOS患者，對照組485例，均為確診的COPD患者，納入的研究均可直接獲得或通過文中資料間接計算出FENO用于鑒別診斷ACOS與COPD患者的相關數據以及FENO用于鑒別二者的陽性閾值。

2.3納入研究的質量評價結果

所有納入的研究均采用QUADAS-2的條目評價質量，結果提示：“避免了病例對照研究”這一條中，大部分研究均采用的是病例對照研究，部分研究對此均未提及。對于剩余的9項條目，納入研究的偏倚風險較小。偏倚風險見圖2。

2.4 Meta分析結果

2.4.1合并效應量

呼出氣一氧化氮對哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征（ACOS）與慢性阻塞性肺疾?。–OPD）的鑒別診斷試驗的Meta分析結果顯示。詳情見圖3-7。

2.4.2異質性檢驗

本研究采用敏感性對數與（1-特異性）對數的相關性來評價閾值效應引起的異質性，結果顯示不存在閾值效應引起的異質性（r=-0.348，P=0.561，P>0.05），且SROC曲線示散點不呈肩臂狀分布（圖4）;CochransQ檢驗和I2檢驗提示靈敏度和特異度合并結果存在非閾值效應引起的異質性（P<0.05），采用隨機效應模型進行合并。

2.4.3敏感性分析

逐個剔除所納入的研究，重新進行meta分析，來觀察I2及合并指標的波動情況。結果顯示每項研究對效應量的變化較小，說明本次研究的結果較穩健。

2.4.4發表偏倚

本次研究采用漏斗圖（Deeks檢驗）來評估文獻發表偏倚，結果顯示漏斗圖基本對稱（t=1.71，P=0.132），表明本研究不存在明顯的發表偏倚，見圖8。

3討論

本次研究納入9篇文獻，合計843名患者。meta分析結果顯示，由于存在異質性，故采用隨機效應模型合并，呼出氣一氧化氮對ACOS和COPD鑒別診斷的合并靈敏度為0.73[95%CI（0.63，0.80）]，漏診率為27%;合并特異度為0.79[95%CI（0.72，0.85）]，漏診率為21%;，合并陽性似然比為3.48[95%CI（2.50，4.78）]，FENO診斷ACOS陽性是單純COPD的3.48倍;合并陰性似然比為0.35[95%CI（0.23，0.55）]，FENO診斷ACOS陰性是單純COPD的0.35倍;合并診斷比值比為9.96[95%CI（5.56，17.82）]，SROC曲線下的面積為0.83[95%CI（0.79，，0.86）]，曲線面積接近1，診斷價值較好，使用FENO可有效鑒別診斷ACOS和COPD，在臨床上具有重要的意義。

閾值效應分析結果提示，不存在閾值效應引起的異質性，行非閾值效應引起的異質性檢驗，結果提示各研究間存在一定的統計學異質性。

綜上所述，FENO對于ACOS與COPD兩種疾病的鑒別診斷價值，結果表明FENO對二者的鑒別有較好的價值，可作為臨床上在COPD人群中篩查ACOS患者的重要措施之一。

參考文獻：

1.熱依拉·牙合甫，努爾阿米娜·鐵力瓦爾，楊燁，宮蕊.ACOS綜合征患者血清IL-13和FeNO水平檢測及其臨床意義.標記免疫分析與臨床.2019;（10）：1680-3.

2.李波，郭智勇.呼出氣一氧化氮在哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征診斷及治療效果評價中的應用.慢性病學雜志.2020;（09）：1419-22.

3.熊國富，陳科伶.呼出氣一氧化氮檢測診斷肺部疾病的研究進展.吉林醫學.2020;（05）：1210-2.

4.沙娟娟，謝軍安，王利.呼出氣一氧化氮檢測在哮喘慢阻肺重疊綜合征治療中的應用價值.貴州醫藥.2020;（01）：122-4.

5.王俊丹，葉菊風，伍梓健，鄭莉.血清IgG和IgM抗體對新型冠狀病毒肺炎診斷價值的Meta分析.實用醫學雜志.2020;（18）：2459-64.

作者簡介：張妍楠，碩士，湖南師范大學醫學院預防醫學專業。

通訊作者：洪秀琴。