阿伐曲波帕治療繼發性血小板減少患者發生骨痛1例

林陳珺 洪子睿 張宇 沈建平

摘要：本文報道浙江省中醫院收治的1例繼發性血小板減少患者，在服用阿伐曲波帕60mg/天治療期間出現骨痛伴惡心嘔吐，同時出現高鈣血癥、血清白介素-6濃度升高、甲狀旁腺激素濃度減低。給予降鈣并抑制破骨細胞活性治療后骨痛癥狀消失、血鈣恢復正常。后復用阿伐曲波帕20mg/天，2天后患者再次出現明顯骨痛，停藥后骨痛緩解且不再復用該藥，癥狀未再出現。

關鍵詞：骨痛;繼發性血小板減少;阿伐曲波帕;高鈣血癥

【中圖分類號】 R558+.2 【文獻標識碼】 A? ? ? 【文章編號】2107-2306（2022）07--01

血小板生成素受體激動劑（TPO-RA）已被證實可用于多種病因所致的血小板減少，如免疫性血小板減少癥、慢性丙肝相關血小板減少癥、化療所致的血小板減少癥等。阿伐曲波帕（avatrombopag）是第二代TPO-RA，在國外已獲批了成人慢性肝病相關血小板減少癥和免疫性血小板減少癥。阿伐曲波帕常見不良反應包括發熱、腹痛、惡心、頭痛、疲勞和外周水腫。本文首次報道使用阿伐曲波帕治療繼發性血小板減少患者發生骨痛1例，報道如下：

1病例介紹

患者女性，52歲，于2017年12月7日因“胸悶20余天”收住浙江省中醫院血液內科。血常規：白細胞計數2.8*109/L，血紅蛋白96g/L，血小板計數70*109/L;骨髓常規：原始細胞14%，骨髓間質未見膠原纖維增生?；驒z測：PHF6、CUX1基因突變。診斷：骨髓增生異常綜合征伴原始細胞增多（Myelodysplastic syndrome-EB2，MDS-EB2）。2017月12月13日起共行8次地西他濱+高三尖酯堿+阿糖胞苷方案化療，期間因患者血小板減少，最低計數5*109/L且血小板輸注無效，2020年5月起加用艾曲波帕口服50mg/日，血常規提示血小板波動在7-15*109/L，復查骨髓常規示有核細胞增生低下，原始細胞1.5%，巨核細胞未見，考慮治療效果欠佳并于2021年1月停用艾曲泊帕。

2021年6月11日起患者改用阿伐曲泊帕口服60mg/天升血小板，6月18日血小板上升達17*109/L，血鈣值正常，出院門診隨訪。6月30日患者無誘因下出現惡心嘔吐伴骨關節疼痛，7月17日惡心嘔吐加重，就診我院急診，血鈣3.74mmol/L（2.10-2.60mmol/L），甲狀旁腺素0.84pmol/L（1.59-6.89pmol/L），細胞因子：IL-6 33.15pg/ml（0.00-2.90pg/ml）。B超：雙側甲狀旁腺區未見明顯異常。骨密度檢測：全身多發骨骼骨質代謝活躍，良性骨關節病可能。根據實驗室結果診斷為高鈣血癥，入院后予補液水化、利尿、唑來膦酸抑制溶骨等治療，初步考慮為阿伐曲波帕不良反應故停用該藥。7月28日患者血鈣恢復正常，骨痛癥狀好轉，血常規提示血小板9*109/L，再次服用阿伐曲波帕20mg/天，2天后患者再次出現骨關節明顯疼痛，查血鈣2.13mmol/L，停用該藥后骨痛癥狀消失并不再復用，患者再未出現過骨痛及血鈣升高。

2討論

本例患者使用阿伐曲波帕治療后發生骨痛合并高鈣血癥，停用該藥并對癥處理后血鈣恢復正常、骨痛消失，再次使用該藥骨痛癥狀再發，未觀察到血鈣升高，甲狀旁腺素因血鈣升高代償性降低，既往無慢性腎臟病史，排除代謝性骨病;根據骨密度結果及無惡性腫瘤骨轉移病史，排除腫瘤性骨痛。綜上，該患者骨痛原因考慮阿伐曲波帕引起。二次應用阿伐曲波帕后血鈣未觀察到明顯升高也許與應用唑來膦酸相關。

鈣離子在小腸的吸收包括主動轉運和擴散轉運，雌激素、1，25（OH）2D、甲狀旁腺素、降鈣素、雌激素都是調節鈣代謝的體液因素。1，25（OH）2D促進鈣在腸的吸收;甲狀旁腺素促進骨吸收而釋出骨鈣，又促進腎小管對鈣的重吸收和合成1，25（OH）2D;降鈣素抑制破骨細胞作用;雌激素不足，IL-1、IL-6等分泌增多，IL-6在sIL-6存在的情況下，觸發破骨細胞的形成[1]。在本次病例中，血鈣濃度與IL-6升高存在相關性。

血小板生成素受體激動劑（thrombopoietin receptor agonist，TPO-RA）是新一代促血小板生成藥物，其機理為模擬內源性TPO刺激骨髓中巨核細胞系的生長和發育，從而增加血小板生成[2]。該類藥物已被證實可用于多種病因所致的血小板減少，如免疫性血小板減少癥[3]、慢性丙肝相關血小板減少癥[4]和圍手術期血小板減少癥[5]、化療所致的血小板減少癥[6]等。阿伐曲波帕（avatrombopag）是第二代TPO-RA，化學結構與艾曲泊帕（化學式C25H22N4O4）相似，結合位點為TPO受體的跨膜區。阿伐曲波帕在國外已獲批了成人慢性肝病相關血小板減少癥和免疫性血小板減少癥。阿伐曲波帕常見不良反應包括發熱、腹痛、惡心、頭痛、疲勞和外周水腫。在一項64人阿伐曲波帕治療隨機試驗[6]中，最常見的是疲勞、頭痛和鼻出血，與安慰劑對照組發生率相似。6%的患者報告了5次血栓栓塞事件，這4名受試者中3名患者有其他血栓形成危險因素，與血小板水平升高之間無明顯關聯。

最后檢索PubMed、中國知網和萬方數據庫，截至2021年12月，未檢索到阿伐曲波帕引起高鈣血癥或骨痛的臨床報道及機制研究。本病例報道提示，在TPO-RA尤其是阿伐曲波帕的使用過程中，警惕骨痛及高鈣血癥的發生，若出現相應癥狀及實驗室指標異常需及早進行干預防止其他嚴重并發癥。

參考文獻：

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作者簡介：林陳珺（1995.3）女，浙江溫州人，研究方向：血液內科，碩士。

通信作者：沈建平。