胃癌分子機制研究情況

銀波 鄒立新

摘要：胃癌治療方案的制定受到多種因素的影響，比如腫瘤TNM分期、患者一般狀況、腫瘤組織類型等，隨著臨床不斷研究與探索，高通量技術獲取的新興數據可為胃癌胞內信號通路提供依據，促進了胃癌治療的新進展。不過，惡性腫瘤的異質性及其高復發性所致化療耐藥性依舊是臨床重難點，這就需要尋求新的干預靶點，并做好正常細胞的保護。本文就胃癌分子機制的研究進行了綜述，以便為臨床診治提供依據。

關鍵詞：胃癌;分子機制;細胞生物學;靶向治療

【中圖分類號】 R573 【文獻標識碼】 A? ? ? 【文章編號】2107-2306（2022）07--01

胃癌是臨床常見的惡性腫瘤，目前關于胃癌的發病機制有多種學說，而且證實其發生、發展和多個細胞因子、信號通路有關，比如炎癥因子（白介素家族、COX-2等）、生長因子及其受體家族（MAPK通路、VEGF、HER等）等。這些細胞因子或信號通路參與多個過程，包括抑制癌細胞凋亡、促進癌細胞增殖、調控周期、血管生成等，基于這些因子的特異性表達，可作為胃癌靶向治療的腫瘤標記物，且一些藥物經臨床驗證有不錯的價值[1]。為了進一步探究胃癌的分子機制情況，本文就其常見的幾種分子機制進行了如下分析。

1腫瘤新生血管因子

腫瘤細胞若無新生血管提供其代謝所需物質，單純依靠彌散作用供給難以滿足其需求，此時腫瘤細胞生長體積難以超過3mm3。但實際上新生血管的形成為腫瘤血供提供了新的灌注方式，最終導致腫瘤生長體積難以控制。新生血管除了對腫瘤營養有作用，還是腫瘤細胞侵襲或轉移的重要途徑，研究發現腫瘤血行轉移和新生血管呈正相關。從既往研究中看出，腫瘤新生血管因子中血管內皮生長因子（VEGF）是最為主要的一種，VEGF家族含有7個成員，而且證實VEGF是已知細胞因子中對腫瘤血管生成作用最強的一類因子。通過對早期胃癌、進展期胃癌研究可知，VEGF陽性者與陰性者比較，腫瘤體積更大、浸潤程度更深、轉移程度更高，且生存期更短、臨床分期也更晚，同時VEGF表達水平也可作為胃癌預后及有無肝轉移的危險因素[2]。此外，胃癌患者體內，除了腫瘤局部有VEGF高表達，在其外周血也有高水平，說明其與淋巴結轉移水平、血管生成水平等也有關。

2表皮生長因子

人表皮生長因子受體（HER）包括四種同源受體，研究最多的是HER1，即表皮生長因子受體（EGFR）。EGFR在各類上皮細胞細胞膜上廣泛分布，而目前已知的EGFR配體也較多，比如雙調蛋白、表皮生長因子、轉化生長因子-α等。EGFR活化是一個比較復雜的過程，首先是其配體和EGFR結合，形成二聚體;然后，激活酪氨酸激酶區，結合ATP分子，促進受體磷酸化;最后，識別SH2蛋白底物酶，促使信號進入細胞。研究發現，在胃癌組織中EGFR存在高表達水平，但在非癌變的胃黏膜組織中幾乎難以檢出。EGFR表達和胃癌預后及其臨床病理特征之間相關，比如有研究中發現，年齡、分化程度及分級可能是胃癌EGFR高表達的因素，且表達程度越高則預后可能越差。EGFR雖然是多條腫瘤通路共有的上游結點因子，但其在胃癌組織中的高表達現象比較明確，為此有大量學者針對其進行了EGFR靶向藥物的研發，包括EGFR單胞外區域競爭性抑制劑、小分子激酶活性抑制劑。比如西妥昔單抗為代表，可競爭性抑制EGFR與其天然配合的結合，從而抑制下游通路激活，誘發腫瘤細胞凋亡[3]。

3絲裂原活化蛋白激酶

絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）作為一種胞內的蘇氨酸蛋白激酶，其激活途徑相對保守，經胞內細胞外刺激后，需三級酶聯級聯激活，其嚴格按照MAPK激酶激酶（MAPKKK）→MAPKK→MAPK順序磷酸化。MAPK通路可介導多種腫瘤生物學功能，比如細胞的分化、增殖、血管生成、凋亡抑制及其轉移等，而且通路中含有多種激酶表達異常。研究發現，在胃癌患者體內MAPK通路中可檢出Ras、Mek69等表達異常，其中Ras基因是常見的癌基因家族，能激活多條信號通路，比如MAPK通路。此外，隨著研究深入，發現MAPK還有調節細胞生長、分化及生存等多種生物學活性，可參與細胞周期調控。臨床實驗發現，通過抑制MAPK通路可減少腫瘤細胞的增值，促進細胞周期停滯于G1期而不僅進入S期，若過度活化該通路，可促進細胞分裂加速，最終強化其增殖，加速病情的惡化。

4間質表皮轉化因子

間質表皮轉化因子（MET）位于細胞膜，涉及三個功能區域，包括細胞內功能區域、跨膜區域及外信號區域，其蛋白含有和Src酪氨酸激酶家族相似的功能結構，而且其信號傳導通路也相似。有研究中指出胃癌體內MET陽性檢出率為20～70%，而消化道腫瘤中MET基因擴增在胃癌中多見，其擴增水平、蛋白高表達和胃癌浸潤深度、淋巴結轉移、TNM分期等相關。不過，目前胃癌研究中MET是相對比較新穎的范疇，其相關的靶向藥物大多數處于臨床試驗階段，比如其單克隆抗體與小分子抑制劑，而且單克隆抗體進入Ⅲ期臨床試驗因未發現明顯的獲益，被迫中止。小分子抑制劑在Ⅰ期或Ⅱ期試驗中發現有一定的應用前景，但還需在以后的研究中進一步驗證。

5結語

胃癌在我國發病率較高，在男性全身惡性腫瘤中高居第二位，而女性中則第四位，而早期診斷與治療，除了可提高胃癌治療效果，還能延長患者的生存時間。胃癌發病機制并無統一定論，是多因素作用的結果，但其發生、發展過程并非無跡可尋，往往涉及多種分子機制，比如主要信號通路的激活、相關基因突變或異常表達，以及microRNA異常調控等。通過研究胃癌分子機制，可為靶向藥物的研發提供新的思路，從而為臨床治療胃癌提供新的方向。雖然目前關于胃癌分子機制的研究較多，且相應的靶向藥物也不斷出現，但其探索永無止境，還需不斷拓展，才能為進一步治療胃癌提供更廣闊的的前景。

參考文獻：

[1]張穎，邱漢波，侯恩存，等.基于網絡藥理學-分子對接研究益氣逐淤湯針對胃癌的作用機制[J].世界中醫藥，2021，16（23）：3484-3490.

[2]劉艷鳳，苗夢媛，毛偉征.胃癌發病分子機制及靶向治療研究新進展[J].解放軍預防醫學雜志，2019，37（4）：189-190.

[3]馬海軍，國麟祺，何其勇.胃癌的分子機制及靶向診斷的最新研究進展[J].現代養生（下半月版），2019（3）：43-44.

通訊作者：鄒立新。