神經內鏡下經鼻蝶入路切除無功能性垂體腺瘤臨床療效分析

孫凱頡，李英斌，李清泉，褚冬，張光敏

無功能性垂體腺瘤(non-function pituitary adenomas，NFPAs)是由腺垂體引起的最常見的垂體腺瘤亞型，占全部垂體腺瘤的14%～55%[1-2]，占外科手術治療的垂體腺瘤的30%～40%[3]，特征是缺乏激素分泌過多的臨床證據。NFPAs的微腺瘤(<1 cm)通常無臨床癥狀，NFPAs發現時常見為大腺瘤(≥1 cm)或巨大腺瘤(≥3 cm)，常因腫瘤對周圍結構的影響而出現體征和癥狀，引起頭痛、視力視野障礙或垂體功能低下[4]。根據世界衛生組織《內分泌腫瘤分類》第4版(WHO 2017)[4]，NFPAs可分為八種亞型：沉默性腺炎，皮質激素，體細胞生長激素，甲狀腺營養素，乳腺營養素，多發性激素Pit-1，空細胞和雙重/三倍的NFPAs。NFPAs的治療策略根據患者年齡、垂體功能和患者選擇進行個性化設定，但考慮到終身腫瘤生長的可能性更高，NFPAs應首選手術治療[5]。本研究回顧性分析2015年1月—2019年12月南京醫科大學第二附屬醫院神經外科采用神經內鏡經鼻蝶切除NFPAs的45例患者，探討NFPAs接受手術治療后的臨床療效?，F報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 共納入45例，其中男15例，女30例；年齡16～79歲，平均年齡(53.3±14.4)歲；絕經后女性15例，無孕期女性；其中42例為首次診斷發現垂體腺瘤患者，3例為術后復發垂體腺瘤，臨床表現為頭痛20例，主要以眉心或雙顳側疼痛為主，視覺障礙24例，術前平均視覺損害評分VIS(44.88±26.75)分；內分泌檢查泌乳素(prolactin，PRL)輕度升高5例(<100 ng/mL)，促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)升高2例，生長激素(growth hormone，GH)輕度升高1例，促黃體生成素(Luteinizing hormone，LH)升高1例，三碘甲狀腺原氨酸(triiodothyronine，T3)降低2例，甲狀腺素(thyroxine，T4)降低2例。

1.2 術前內分泌檢查 所有患者術前均行內分泌檢查，包括GH、PRL、血尿皮質醇、甲狀腺功能7項、性激素5項、促腎上腺激素及胰島素樣生長因子，排除功能性垂體腺瘤。約25%～65%的NFPAs患者因垂體柄受壓而引起輕度高泌乳素血癥[6]，Hong等[7]發現NFPAs常見的PRL水平<100 ng/mL,PRL垂體腺瘤>250 ng/mL，因此PRL升高但<100 ng/mL的仍納入NFPAs研究。

1.3 術前視覺功能評估 所有患者均在術前采用對數視力表檢測視力，全自動視野儀檢測視野，并排除原發性眼部疾病。計算術前視覺損害評分(visual impairment score，VIS)與術后VIS進行比較。

1.4 影像學評估 所有患者術前均行1.5 T或3.0 T垂體核磁共振平掃及增強，了解垂體大小及周邊侵襲情況。根據垂體冠狀位T1增強進行Knosp分級[8]，0級18例，1級16例，2級4例，3級3例，4級4例。行蝶鞍區CT薄層掃描及三維成像(3D-CT)根據蝶竇氣化類型進行蝶竇分型[9]，全鞍型21例，半鞍型13例，鞍枕型6例，鞍前型5例。

1.5 手術方式 所有患者術前3 d左氧氟沙星滴鼻液滴鼻，術前2 h剪除鼻毛，行常規氣管內插管全身麻醉。雙側鼻腔內以腎上腺素棉片填塞7 min收縮鼻腔黏膜，取出棉片后填入碘伏棉片清潔鼻腔。采用0°和30° STORZ神經內鏡系統，以及配套影像顯示、采集系統，雙極電凝、高速氣鉆(Medtronic)、內鏡專用手術器械。術中患者取仰臥位，頭部略后仰10°～15°，先從右側鼻孔進入，將中鼻甲推向外側，確認蝶竇開口后，從蝶竇開口向蝶竇前壁和鼻中隔的篩骨垂直板上做弧形切口；將鼻黏膜成瓣后翻向后鼻孔，充分暴露蝶竇前壁及鼻中隔，使用金剛磨砂鉆磨除蝶竇前壁骨質，暴露蝶竇后清除蝶竇內壁黏膜；打開鞍底骨質暴露鞍底硬膜，確認術區無活動出血后，電凝鞍底硬膜并十字切開，暴露腫瘤；使用取瘤鉗鑷取腫瘤組織留做病理檢查，然后使用環形刮匙及吸引器切除腫瘤，更換30°神經內鏡切除鞍上及海綿竇內腫瘤。切除腫瘤后無術中腦脊液漏，則鞍內使用流體明膠填塞，并使用人工硬腦膜、生物膠修復鞍底。本組病例中有3例出現術中腦脊液漏，術中取自體脂肪、人工硬腦膜及自體鼻黏膜行鞍底重建，使用油紗條填塞雙側鼻腔，術后3～5 d拔除紗條。所有切除標本送病理科。

1.6 術后評估 術后立即復查血常規、血生化、凝血常規、尿常規，行24 h動態尿量監測；術后24 h行頭顱CT了解顱內有無出血；術后48～72 h復查垂體核磁共振評估手術切除效果，行內分泌學檢查評估激素水平及視覺功能評估術后視覺功能改善情況；隨訪患者臨床癥狀改善情況，定期復查垂體核磁共振評估腫瘤復發率，術后3個月隨訪視覺功能。

2 結 果

2.1 手術療效 腫瘤全部切除43例(95.6%)，次全切除1例(2.2%)，部分切除1例(2.2%)，平均術中出血(102.67±53.49)mL，平均手術時間(85.64±34.66)min，平均住院時間(9.0±5.3)d。術后內分泌復查：PRL恢復正常4例，無明顯變化1例，TSH恢復正常2例，GH恢復正常 1例，LH無明顯變化1例，T3無明顯變化2例，T4無明顯變化2例；術后新增TSH水平降低6例，術后新增PRL水平降低4例。術后出現1例腎上腺功能減退(2.2%)，為血清皮質醇(cortisol,COR)及促腎上腺皮質激素(adrenocorticotropin,ACTH)均低于正常范圍下限，其余激素水平正常，行氫化可的松30 mg/d替代治療，隨訪3個月復查血清COR及ATCH水平恢復至正常范圍后停藥，且無腎上腺功能減退的不適癥狀；暫時性尿崩癥3例(6.7%)，經補液及口服醋酸去氨加壓素0.1 mg/次，2～3 d恢復，無永久性尿崩癥出現；腦脊液鼻漏1例(2.2%)，為雙側鼻孔持續低流量流出清亮液體，行抗生素抗感染并保守治療2周后，對患者進行腰大池引流，控制腦脊液引流速度200～300 mL/d，持續至患者腦脊液鼻漏停止，兩次腦脊液檢查正常后進行拔管。

2.2 隨訪 45例術后平均隨訪時間(22.2±11.9)個月。隨訪期間1例(2.2%)復發，為次全切除患者。1例部分切除患者于外院行放射性治療后未復發。頭痛癥狀術后緩解18例，緩解率90%；視覺障礙24例術后平均視覺損害評分VIS(21.13±21.77)分，術前VIS與術后VIS差異有統計學意義(P=0.002,P<0.05)，無術后視覺障礙惡化病例。

2.3 典型病例 患者，女，63歲，頭痛1個月，3.0 T核磁平掃及增強提示垂體腺瘤，大小約1.6 cm×1.7 cm×1.2 cm。術前視力視野檢查正常，內分泌檢查正常，診斷為NFPAs。完善相關檢查，排除手術禁忌，在神經內鏡下行經鼻-蝶垂體腺瘤切除。術后2周復查垂體3.0 T核磁平掃及增強，影像學腫瘤全部切除，術后病理提示NFPAs，術后無并發癥發生，隨訪3年腫瘤未復發。

A、B：患者術前垂體3.0 T MRI(冠、矢狀位片)提示垂體腺瘤，考慮垂體大腺瘤； C：術中蝶竇打開后見鞍底； D：術中硬膜打開中后見灰紅色腫瘤組織； E：術中腫瘤切除后顯露鞍隔； F、G：患者術后復查垂體3.0 T MRI(冠、矢狀位片)可見腫瘤影像學全切； H、I：術后第三年患者復查垂體3.0 T MRI(冠、矢狀位片)提示腫瘤未復發

3 討 論

NFPAs治療方式主要有手術治療、藥物治療和放射治療[10]。Hardy在1969年首次通過口鼻蝶入路行顯微鏡下垂體腺瘤切除術，后發展為經典的垂體腺瘤術式。但是顯微鏡下手術視野限制容易造成腫瘤殘余，成為術后臨床效果改善不明顯及后期腫瘤復發的危險因素。Jankowski于1992年首次使用神經內鏡經鼻蝶入路切除垂體腺瘤，神經內鏡擁有相對較大的操作空間，深部光源照明，多角度直視下操作等優勢[11-12]。與顯微鏡手術比較，神經內鏡手術擁有更高的腫瘤全切除率及更低的并發癥發生率。MameLak等[13]研究指出了傳統雙人四手內鏡操作與氣動固定支架手術無療效差異，但是較顯微鏡操作手術療效優勢大。近年來，由于神經內鏡手術創傷小、并發癥少、術后恢復快等優點，在國內眾多神經外科中心受到推廣。本研究就內鏡下經鼻蝶NFPAs切除的手術療效展開討論。

所有患者均順利完成神經內鏡手術，腫瘤的全切率達到95.6%，高于73%的神經內鏡總體腫瘤全切率，對比已有的顯微鏡下全切率60%存在較大優勢[14]，且隨訪至今復發率2.2%，優于顯微鏡手術[15]。本研究認為本組患者腫瘤切除率高于平均水平的原因有下：(1)術區的徹底暴露，本研究中的3例復發性垂體腺瘤，2例在術中發現前次手術暴露不充分，主要為蝶竇前壁及鞍底骨質暴露不徹底，原則上鞍底骨質需要充分磨除，即鞍底兩側暴露達海綿竇內側，前上達前海綿間竇，后下達后海綿間竇，實現“blue to blue”[16]，暴露不徹底導致存在視野盲區及操作空間狹小等缺點。術中在未擴大鞍底骨質情況下，即使更換30°鏡仍存在視野盲區，且內鏡器械無法到達鞍膈海綿竇夾角等位置，通過擴大鞍底骨質后，完成腫瘤全切，充分暴露有利于術中操作及內鏡下觀察，利于腫瘤全切；(2)Knosp分級Ⅲ、Ⅳ級的高度侵襲垂體腺瘤，極大地阻礙了手術入路與切除。Knosp分級Ⅲ級的垂體腺瘤，根據腫瘤的位置及對海綿竇的侵襲程度，術前進行完善的準備，通常采用標準的內鏡下入路可實現腫瘤的完全切除。在Knosp分級Ⅳ級的垂體腺瘤中，腫瘤外側侵襲生長，包繞海綿竇內頸內動脈，以及視野盲區出現，增加了手術過程中對神經、重要血管及組織損傷的幾率，同時易殘余腫瘤。本組Knosp分級Ⅳ級的患者，均在術前行三維計算機斷層掃描(3D-CT)術前造模[17]，可以在術前為術者提供可靠的解剖學指導。陽吉虎等[18]認為根據腫瘤的體積大小及侵襲位置不同選擇不同的手術入路，可以最大限度地暴露腫瘤。本研究中，術者通過選擇不同角度的神經內鏡鏡頭，亦可擴大術區視野，采用不同曲度的吸引器、取瘤鉗及刮匙，在標準鼻碟入路下也可達到較好的切除效果；(3)本組患者術前均行蝶鞍區CT薄層掃描，可以直觀了解蝶竇解剖結構及其與周圍結構相鄰的關系，施術者在術前對于蝶竇和后組篩竇氣化的情況、蝶竇內分隔的位置、鞍底的形態、視神經管和海綿竇內頸內動脈的位置及空間關系有充分了解，這大大提高了術中的安全性、有效性及腫瘤切除率[19]。

NFPAs的臨床癥狀主要與腫瘤直接壓迫有關，頭痛常出現于NFPAs早期，其主要原因系腫瘤直接刺激或鞍內壓力增高引起垂體硬膜囊及鞍膈受壓所致。當垂體腺瘤生長到突破鞍膈后，鞍內壓常降低，頭痛可減輕或者消失。晚期垂體腺瘤繼續生長侵襲顱底硬膜血管，壓迫三叉神經，或者突入第三腦室引起腦積水時，頭痛可再次加重。本組18例患者術后頭痛不同程度緩解，緩解率達90%，顯微鏡與內鏡均可在垂體腺瘤切除后達到鞍內減壓效果，兩者不存在明顯差異。視力減退及視野缺損是垂體腺瘤的另一常見表現[20]，是垂體腺瘤壓迫視交叉所致，典型表現為雙眼顳側偏盲。術后視覺功能改善率在已發表的研究中有所不同，但平均緩解率約80%[21]；本研究18例獲得術后視覺障礙改善，改善率75%，略低于平均值，但對比術前術后VIS，手術治療效果確切。對于大多數患者來說，有效地切除垂體腺瘤可以改善視力視野情況，神經內鏡相較顯微鏡對于視交叉直視更為清楚。Muskens等[21]表明視覺癥狀的改善與腫瘤全切率無關，術前視覺癥狀的持續時間和嚴重程度與術后改善情況關系更為密切，手術前癥狀持續時間較長(≥1年)的患者在切除后的視力結果明顯較差。神經內鏡可以在較深的視野，近距離地觀察病變，為深部提供良好的觀察質量，將神經外科醫師的“眼睛”帶到手術區域，有利于精細手術。近年的研究發現，內鏡術后患者的臨床癥狀與內分泌改善效果普遍優于顯微鏡。

術后的尿崩癥與垂體功能低下、垂體柄及垂體組織受損有關，神經外科醫師在術中對于腫瘤組織與正常垂體組織的辨認極為重要，因盡可能減少對于正常垂體組織及垂體柄的干擾[22]。神經內鏡的操作特性，術者可以在術中清楚辨認正常垂體與腫瘤，嚴格堅持瘤內操作，可以最大限度地降低對垂體柄的干擾，減少術后并發癥的風險。垂體術后24～48 h內有18%～31%的患者發生尿崩癥[23]，本研究中3例(6.7%)患者術后出現暫時性尿崩癥，治療策略為醋酸去氨加壓素0.1 mg/次。術后有1.4%～19.8%患者可能出現垂體功能減退[22]，本研究中出現術后腎上腺功能不全1例(2.2%)，治療策略為氫化可的松替代治療，并在術后定期隨訪評估腎上腺功能，自身激素水平恢復正常后停止替代治療。垂體術后腦脊液漏發生率為0.5%～14%[24]，術后出現腦脊液鼻漏1例(2.2%)，垂體術后腦脊液漏發生多考慮與術中操作有關，術中的熟練操作可有效降低并發癥發生。熟悉鞍區的解剖，熟練使用內鏡下手術器械，減少對于鞍內血管、神經及垂體柄等的牽拉，輕柔操作可有效降低鞍膈內蛛網膜破裂概率。對于術中發現腦脊液漏的患者，完善的鞍底重建可以有效地降低術后相應并發癥發生率[25]。研究表明顯微鏡下手術并發癥發生的危險度為內鏡下手術的1.9倍[26]。

綜上所述，神經內鏡憑借其優秀的操作空間，深部的光源照射以及多角度地直視操作等優勢，相比于顯微鏡手術，保留骨性鼻中隔的內鏡手術擁有更小的創傷，術中更清晰的解剖位置及對于正常組織的保護減少了手術并發癥，更高的腫瘤全切率使得術后臨床癥狀緩解明顯。證明了神經內鏡下經鼻碟切除NFPAs手術相較于顯微鏡具有更好的安全性及有效性。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。