神經干細胞生物制劑治療中樞神經系統惡性腫瘤的研究進展

李晨清

摘 要：腦干腫瘤是一種病灶起源于腦干組織的中樞神經系統腫瘤。腦干解剖結構和功能復雜，其中包含維持人體生命中樞的神經核和豐富的傳導神經纖維，其特殊的生長位置，增加了外科切除手術治療難度。臨床實踐表明，腦干腫瘤外科治療常見嚴重并發癥為周圍重要神經核和神經傳導束損傷。因此，評估術前腫瘤位置及其與周邊結構關系，是保障外科手術治療效果的關鍵。術前神經導航可有效評估腫瘤可切除性和手術入路的選擇。術中神經電生理監測實時監測重要神經核功能，反饋神經組織損傷程度，可有效保護神經，避免損傷。

關鍵詞：神經干細胞;中樞神經系統腫瘤;原發性腦腫瘤

引言

自主神經系統主要由交感神經系統和副交感神經系統組成，兩者可拮抗、協同或獨立地調節機體除骨骼肌外所有器官、組織的非隨意運動及分泌功能，維持機體正常生理活動和內環境穩態。近十年來，自主神經在惡性腫瘤中發揮的作用及機制引起了越來越多研究者的重視，闡明自主神經系統在肺癌發生、發展中的作用及其分子機制對于明確肺癌發病機制和提供新的癌癥治療思路具有重大意義。

一、NSCs的腫瘤趨向性

NSCs的主要功能是在腦組織發生損傷后自發遷移到損傷區域，繼而通過增殖或者分化來替代受損的神經元和膠質細胞，修復受損組織。組織損傷常伴隨缺氧的發生，使組織細胞上調缺氧誘導因子-1α（hypoxia-induciblefactor-1α，HIF-1α）的表達，進而誘導受損組織周圍細胞上調表達包括基質細胞衍生因子-1（stromalcell-derivedfactor-1，SDF-1）、單核細胞趨化蛋白 -1 （monocyte chemoattractant protein-1， MCP1）和血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等多種趨化因子，最終觸發 NSCs 向損傷組 織的遷移 。腫瘤組織中因腫瘤細胞的快速增殖，往往會形成缺氧微環境。2000年，首次報道了人NSCs特異性向GBM的遷移現象。pNSCs或者利用pNSCs建立的細胞系均具有特異性靶向腫瘤組織的遷移能力。此外，NSCs可向乳腺癌、黑色素瘤以及肺癌等外周來源的顱內轉移病灶遷移。因此，NSCs向腫瘤組織的遷移具有良好的組織兼容性，既可以用于治療原發性神經系統腫瘤，也可用于外周系統腫瘤發生的顱內轉移的治療。

二、自主神經系統失衡對癌癥的影響

腫瘤微環境指的是腫瘤生長的環境，由基質細胞、免疫細胞、細胞外基質以及血管和神經構成。自主神經系統在TME中的分布不同于正常組織且與肺部惡性腫瘤的不良預后有關，如手術治療后局部復發或遠處轉移的肺腺癌患者腫瘤組織中的自主神經密度相較于健康人的肺組織有所增高，臨床結局相對較差。同樣的結論也見于前列腺癌和乳腺癌。交感神經調節參與腫瘤生長和轉移的病理過程，如血管生成、免疫逃逸和炎癥反應從而促進多種腫瘤進展，阻滯交感神經腎上腺素能受體也被證實可以逆轉肺癌細胞的惡性增殖。副交感神經在癌癥進展中所起的作用及其機制還未明確，據目前已發表的研究成果可知副交感神經對肺癌的影響比較復雜，如基礎研究顯示副交感神經系統可通過膽堿能受體促進肺癌發展，而臨床研究發現副交感神經高活性與肺癌患者較好的生存結局有關。

三、NSCs抗腫瘤制劑的臨床應用

根據最新的研究表明（截至2021年8月），美國國立衛生院（NIH）官方網站ClinicalTrials注冊的基于NSCs為效應制劑的抗腫瘤研究項目共5項，適應癥均為GBM，使用的效應分子包括溶瘤病毒和前藥轉化酶兩類。在上述5項臨床研究中，使用的前藥酶分別為胞嘧啶脫氨酶和羧酸酯酶。另外2項臨床研究中使用的效應分子為溶瘤腺病毒。公布的1期臨床研究結果表明，在給受試者注射HB1.F3.CD聯合口服5-FC治療后，患者表現出良好的耐受性，雖然無疾病生存期和總生存期與常規治療組相比差異無統計學意義，但是該研究首次驗證了NSCs制劑的臨床安全性?；贜SCs的前藥轉化酶系統和溶瘤病毒各有利弊，包括：前藥轉化酶相關的前體藥物臨床安全性和有效性均已經過驗證，但是這一策略對患者自身抗腫瘤免疫反應的激活有限;溶瘤病毒可以有效誘發機體的抗腫瘤免疫反應，但是OVs是否會引起NSCs的不可控突變仍待進一步的研究論證?？偠灾?，目前在研的臨床項目均處于早期階段，因此NSCs制劑的安全性和有效性還有待進一步驗證。

四、結語

自主神經系統失衡是惡性腫瘤發生和發展的重要組成部分，其中交感神經在肺癌進展中的促進作用已經被大量研究證實，副交感神經的作用還有待進一步明確。目前已有多種反映自主神經功能的檢測技術，一些無創且易于獲取的檢測方法如心率變異性和心率減速力均已應用于臨床，為了解肺癌患者自主神經平衡狀態改變與病情進展間的關聯提供了有效幫助。后續研究還需繼續探索自主神經系統在癌癥中的其他潛在機制，并結合外科學、藥理學和遺傳學的方法對TME中的自主神經信號進行調控，使自主神經靶向抗癌療法成為可能。未來需要開展更多隨機對照臨床試驗和前瞻性隊列研究，在克服回顧性觀察性研究存在的局限性的同時，有助于發現和明確自主神經相關治療方法對改善肺癌患者生存率的任何有益影響。

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