癌性空洞在安羅替尼治療晚期非小細胞肺癌中的預后價值

劉丹青 丁國正

Globocan 2020提出截至2020年，全球約有1930萬例新發癌癥和近1000萬例癌癥患者死亡，肺癌的發病率以及病死率最高[1]。安羅替尼是一種新型的酪氨酸激酶抑制劑，能夠廣泛抑制腫瘤內血管新生，從而抑制腫瘤的生長和轉移[2-3]。大量研究提出，病灶中出現空洞是肺癌患者接受抗血管生成治療過程中的常見現象。目前，癌性空洞并沒有被納入實體瘤療效評估標準(RECIST)1.1，但是在實際臨床工作中，病灶中出現空洞往往意味著治療有效[4]。目前關于肺癌患者在接受抗血管生成藥物治療的過程中，病灶中空洞的形成與患者的預后關系尚存爭議。本研究旨在探討，在晚期非小細胞肺癌(Non-small-cell lung cancer，NSCLC)患者接受安羅替尼治療的過程中，肺部病灶中癌性空洞的形成對其預后價值。

資料與方法

一、對象

本研究通過回顧性方法收集了2018年至2020年于安徽醫科大學附屬安慶醫院三線或三線以上接受安羅替尼治療的晚期NSCLC患者的一般臨床資料、療效、無進展生存期、不良反應。該研究已通過本院倫理委員會審批(醫學倫審(2021)第31號)，且所有患者或其家屬均已簽署了同意書。研究的納入標準如下：(1)經組織病理學證實為NSCLC；(2)所有患者需至少接受二線治療后出現進展(包括放療、化療、免疫治療等)，至少有一個可測量病灶，可通過胸部CT測量病灶大??；(3)年齡18～80歲；(4)ECOG PS評分：0～1分；(5)主要器官功能正常。排除標準如下：(1)3個月內肺部原發病灶曾出現活動性出血；(2)中央型鱗癌；(3)難以控制的高血壓及糖尿??；(4)未控制的高鈣血癥；(5)甲狀腺功能異常；(6)同時合并其他惡性腫瘤；(7)在開始服用安羅替尼前，患者胸部CT提示肺部病灶中已出現癌性空洞。

二、方法

1 治療方案 納入研究的患者每日口服12 mg安羅替尼，持續用藥2周，3周為一個治療周期，并依據藥物產生的不良作用調整劑量。若患者未發生不良反應，則按照原始劑量繼續口服，若患者發生不可耐受的不良反應(包括2級、3級、4級)，則進行減量或者停藥，減量依次為10mg、8mg，直至出現進展。

2 治療療效評價 每位患者在服用安羅替尼治療之前均需完善胸部CT檢查，安羅替尼每治療2周期復查患者胸部CT等相關影像學檢查，根據胸部CT，判斷是否出現癌性空洞。按照RECIST 1.1進行療效評估，完全緩解(CR):所有的腫瘤病灶均消失至少4周；部分緩解(PR):所有腫瘤病灶的直徑和較前下降至少30%，時間≥4周；進展(PD):所有腫瘤病灶的直徑和較前增長至少20%,或者至少出現一處新病灶；穩定(SD)：未達到部分緩解且未達到進展標準?？陀^反應率(ORR)是指(CR+PR)/總患者數×100%，疾病控制率(DCR)是指(CR+PR+SD)/總患者數×100%。無進展生存期(PFS)是從治療第一天到進展或死亡的時間。根據美國國立癌癥研究所不良反應評價標準(NCI-CTCAE 4.0)記錄患者發生的不良反應(Ⅰ～Ⅳ級)。

三、統計學方法

采用SPSS26.0軟件進行統計分析，分類資料采用χ2檢驗，連續性資料采用獨立樣本t檢驗；采用多因素Logistic回歸模型篩選癌性空洞的危險因素()；利用Cox回歸模型分析癌性空洞對患者PFS的影響，并繪制校正協變量的生存曲線，應用Kaplan-Meier法計算中位生存時間，P<0.05認為有統計學意義。

結 果

一、一般臨床資料

17.6%(12例/68例)患者在接受安羅替尼治療過程中肺部病灶出現空洞；CR 0例，PR 16例，SD 32例，PD 20例；ORR 23.5%(16例/68例)，DCR 70.6%(48例/68例)，MPFS 5.7月(95%CI：4.488～6.912)(見表1及圖1)。

表1 患者一般臨床資料(n=68)

圖1 68例患者PFS生存曲線

二、一般臨床資料與癌性空洞的關系

晚期NSCLC患者在治療期間，患者的性別、年齡、病理類型、臨床分期、腦轉移對患者肺部病灶中癌性空洞的形成無影響，而抽煙史是癌性空洞形成的獨立危險因素(見表2，3)。

表2 癌性空洞與一般臨床資料單因素分析(n)

表3 癌性空洞與一般臨床資料Logistic多因素回歸分析

三、癌性空洞與治療療效的相關性

在疾病控制組(CR+PR+SD)48例中，有癌性空洞12例，無癌性空洞36例；在疾病進展組(PD)20例中，有癌性空洞0例，無癌性空洞20例；兩者之間差異具有統計學意義(P=0.014)(見表4)。

表4 疾病控制組及疾病進展組癌性空洞情況[n(%)]

四、癌性空洞與無進展生存期的關系

有癌性空洞組患者的MPFS12.0月(95%CI：9.284～14.716)，無癌性空洞組患者的MPFS為3.8月(95%CI：2.833～4.667)，兩者差異具有顯著統計學意義(P<0.001)(見表5、6，圖2)。

表5 一般臨床資料與PFS的COX單因素回歸分析

表6 一般臨床資料與PFS的COX多因素回歸分析

圖2 有無癌性空洞患者PFS的Kaplan-Meier曲線

五、不良反應

記錄68例患者在治療期間的不良反應，最為常見的不良反應分別為高血壓(38.23%)、乏力(36.76%)、手足綜合征(36.76%)。1例患者因難以控制的高血壓和蛋白尿，調整劑量為8 mg/天，1例患者因不可耐受的嘔吐和乏力將藥量減至10mg，2例患者分別因咯血和血尿停藥(見表7)。

表7 不良反應發生情況[n(%)]

討 論

腫瘤新生血管的形成涉及到腫瘤微環境的維持，腫瘤的生長以及轉移，是一個重要的過程[5]。血管生成是肺癌的標志之一[6]。血管內皮生長因子 、血小板衍生生長因子等蛋白因子在血管生成中起重要的作用[7]。

安羅替尼能夠全面抗瘤內血管生成，從而抑制腫瘤的生長[2]。安羅替尼Ⅱ期及Ⅲ期臨床研究結果均顯示，與安慰劑相比，安羅替尼三線用于治療晚期NSCLC患者的PFS和OS得到明顯延長[8-9]。

安羅替尼Ⅲ期臨床研究證實，安羅替尼組病人的MOS為9.63個月，MPFS 5.37個月，ORR 9.18%，DCR 80.95%[9]。本研究的ORR 23.5%，DCR 70.6%，MPFS 5.7月。ORR和MPFS均稍高于Ⅲ期臨床實驗，可能與本研究中患者大部分處于三線治療，且本研究樣本量過少，數據具有局限性。

在晚期NSCLC患者接受抗血管生成治療的過程中，肺部病灶中空洞的形成是一種較為常見的現象。有研究報道，在抗血管生成藥物治療晚期NSCLC的過程中，大約有16%的病灶會出現空洞,癌性空洞的出現與患者抽煙史相關[10]。有研究提出，在晚期NSCLC接受貝伐珠單抗治療的過程中，19%的患者肺部病灶中會出現空洞,肺部病灶中是否出現空洞與患者性別、年齡、抽煙史、腫瘤分期無相關性[11]。也有研究發現，在西地尼布聯合以鉑類為基礎化療治療晚期NSCLC的過程中，24%患者肺部病灶中會出現空洞[12]。最近一項關于安羅替尼治療小細胞肺癌過程中，15%的患者肺部病灶出現了空洞,該研究同時也指出，肺部病灶中空洞的形成與患者性別、年齡、病理類型以及腫瘤分期無相關性[4]。本研究發現在晚期NSCLC接受安羅替尼治療的過程中，17.6%的患者肺部病灶出現了空洞，患者的性別、年齡、病理類型、臨床分期、腦轉移對患者肺部病灶中癌性空洞的形成無影響，而抽煙史是癌性空洞形成的獨立危險因素，該結果與上述研究相近。綜上所述，目前并沒有明確的證據可以證明，抗血管生成藥物治療肺癌的過程中，患者的性別、年齡、抽煙史、腫瘤分期等會影響肺部病灶中空洞的形成。

關于抗血管生成藥物治療肺癌的過程中，癌性空洞與患者生存期是否有相關性，目前尚存在爭議。相關研究發現，在抗血管生成藥物治療晚期肺癌患者過程中，病灶中是否出現空洞與患者生存期無相關性[10]。同樣有報道指出，晚期NSCLC患者接受貝伐珠單抗治療的PFS和OS與治療過程中是否出現癌性空洞無相關性[11]。但是有研究指出，晚期NSCLC患者接受恩度聯合長春瑞濱和順鉑治療的過程中，肺部病灶中有空洞形成的患者生存期更長[13]。同樣有研究報道，安羅替尼治療小細胞肺癌的過程中，出現癌性空洞的患者能夠獲得更長的PFS[4]。在本研究中，入組的68例晚期NSCLC患者，出現癌性空洞患者的PFS明顯長于未出現癌性空洞的患者，且近期療效更佳。

在安羅替尼Ⅲ期臨床試驗中，安羅替尼產生的常見副作用包括高血壓(64.6%)、乏力(46.3%)以及手足綜合征(43.2%)等[9]。一項294例患者接受安羅替尼治療的不良事件研究發現，高血壓(57.8%)，手足綜合征(3.7%)，腹瀉(12.9%)。其中有24例(8.16%)和31例(10.54%)患者需要減量和停藥[14]。在本研究中發現：安羅替尼治療68例晚期NSCLC最常見的不良反應分別為高血壓(38.23%)、乏力(36.76%)、手足綜合征(36.76%)，結果與上述實驗接近。

由于本實驗的研究期限不足，未獲得患者總生存期(OS)，故仍需要繼續隨訪觀察。因為目前尚無關于癌性空洞大小的統一測量標準，所以在本研究中只分析了是否出現癌性空洞，并沒有探討空洞的大小與患者生存期的關系。

安羅替尼治療晚期NSCLC療效和安全性良好，本研究結果對晚期NSCLC的治療決策有一定的參考價值。