吉西他濱聯合環磷酰胺、吡柔比星、長春新堿及強的松一線治療T細胞性非霍奇金淋巴瘤的初步探索

周穎

【關鍵詞】吉西他濱;環磷酰胺;吡柔比星;長春新堿;強的松;非霍奇金淋巴瘤

非霍奇金淋巴瘤（NHL）為國內常見腫瘤之一，患者病變主要集中在淋巴結、脾臟、胸腺等器官上，且病情可蔓延至淋巴造血系統中，對患者身體健康、免疫功能均有明顯影響[1-2]。NHL是具有很強異質性的一組獨立疾病，主要發生在淋巴結、脾臟、胸腺等淋巴器官，也可發生在淋巴結外的淋巴組織和器官的淋巴造血系統。依據細胞來源將其分為三種基本類型：B細胞、T細胞和NK/T細胞NHL，臨床大多數NHL為B細胞型，占總數70%～85%。T細胞性非霍奇金淋巴瘤（T-NHL）是NHL的一種類型，相較于B細胞淋巴瘤T-NHL發病率低，為延長患者生存周期需在確診后及時展開治療[3-4]。T-NHL是高度異質性的淋巴系統高侵襲性惡性腫瘤，其發病率相對較低，根據流行病學調查顯示在歐美國家中，約占淋巴瘤的5%～10%，但是在中國等亞洲地區國家，其發病率較歐美國家高，各地報道不一，占NHL的20%～30%，可能與EB病毒感染及人類Ⅰ型T淋巴細胞白血病病毒（HTLV-1）感染率較高有關。目前T-NHL中除ALK+ 淋巴瘤外，對以蒽環類為主的聯合化療方案如CHOP療效欠佳，緩解期短，極易復發進展，預后較B細胞NHL明顯較差，目前無統一的標準治療方案[5]。CHOP方案為治療NHL的標準方案，但其整體療效不理想，因此需尋求更理想的治療方案，達到提高療效的目的。國內外有吉西他濱治療T-NHL的相關報道，但具體治療方案及價值有待進一步探索，故本文遴選T細胞性NHL患者24 例（2018 年5 月～2020年5 月）進行對比研究，報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2018 年5 月至2020 年5 月入江門市中心醫院進行治療的24 例T細胞性NHL患者均自，按“隨機抽樣法”分為兩組，每組12 例。觀察組中男8 例、女4 例，年齡20～64歲（41.02±10.31）歲;Ann arbor 分期：Ⅱ期3例，Ⅲ期7 例，Ⅳ期2 例;疾病類型：9 例復發性，3 例難治性;病理類型：6 例濾泡性，6 例套細胞性;原發病灶部位：6例胃腸道，4例鼻腔，2例皮膚;體質量指數（BMI）在23～30（26.52±1.44）kg/m2。對照組中男7 例，女5例，年齡21～65（41.08±10.28）歲;Ann arbor 分期：Ⅱ期4 例，Ⅲ期6 例，Ⅳ期2 例;疾病類型：8 例復發性，4 例難治性;病理類型：7 例濾泡性，5 例套細胞性;原發病灶部位：4 例胃腸道，5 例鼻腔，3 例皮膚;BMI為23～29（26.63±1.38）kg/m2。兩組上述一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05）。

納入標準：（1）經病理、免疫組化等多項檢查確診者[6]，NHL根據組織細胞形態特點，結合免疫表型和細胞遺傳學特征可以明確病理類型;（2）可以收集到患者完整的檢查和相關病史資料;（3）滿足用藥指征者;（4）年齡20～65歲者;（5）預期生存期≥3 個月者;（6）自愿入組并簽署知情同意書者;（7）血常規及肝腎功能檢查正常者;（8）至少有1 處可測量病灶者。

排除標準：（1）中樞神經侵犯系統者，或者其他嚴重影響本文疾病者;（2）對研究藥物過敏者，或者產生不適者;（3）無法定期隨訪者;（4）嚴重基礎性疾病者[包括一種降壓藥物仍控制不理想的高血壓患者（收縮壓≥150 mmHg，舒張壓≥100 mmHg）;患有一級以上心肌缺血或心肌梗塞、惡性心律失常及≥2級充血性心功能衰竭;活動性或未能控制的嚴重感染;肝硬化、失代償性肝病;有免疫缺陷病史，包括HIV陽性或患有其他獲得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植病史者;糖尿病控制不佳（空腹血糖>10 mmol/L）;具有癲癇發作并需要治療的患者];（5）精神及心理疾病者，或無法有效配合研究者;（6）孕婦、哺乳期婦女;（7）不依從、不配合及拒絕參加研究者;（8）入組前接受過對癥治療者;（9）同期參與其他研究者;（10）卡氏評分（KPS評分）<50分。

1.2 方法

對照組采用CHOP方案治療：環磷酰胺（國藥準字H21022189，沈陽藥大藥業有限責任公司，規格0.2 g）600 mg/m2，第1 天;長春新堿（國藥準字H20065857，廣東嶺南制藥有限公司，規格1 mg）2 mg/m2，第1 天（總量不超過2 mg）;吡柔比星（國藥準字H20045983，海正輝瑞制藥有限公司，規格10 mg）50 mg/m2，第1 天;強的松（國藥準字H33021207，浙江仙琚制藥股份有限公司，規格5 mg）60 mg/m2，第1～5天。

觀察組在對照組基礎上聯合吉西他濱治療，吉西他濱[國藥準字H20113285，齊魯制藥有限公司，規格0.2 g（按吉西他濱計）]800 mg/m2，第1、8 天。

兩組患者治療期間每2 個療程復查CT或PET/CT評價療效，如治療過程中無疾病進展及不可耐受毒副作用，計劃共化療6～8 個療程。所有患者化療結束后再次行CT或PET/CT復查，評價療效，如腫瘤殘留局限，給予局部放療。每療程化療后，患者需定期復查血常規，如前一次化療后出現Ⅳ度骨髓抑制，下一程化療的化療藥物劑量減少25%?；熃Y束后定期隨訪復查，第1～2年，每3 個月復查1 次。

1.3 觀察指標

（1）按照NHL國際療效判斷標準及Deauville五分量表評價療效，完全緩解（CR）指患者治療后腫瘤病灶消失;部分緩解（PR）指患者治療后腫瘤明顯縮小;疾病穩定（SD）指患者病灶幅度較治療前縮小≥50%;進展（PD）指患者病灶較治療前增大或出現新的病灶。有效率指完全緩解（CR）與部分緩解（PR）的加和。（2）血清β2～ 微球蛋白（β2～MG）、乳酸脫氫酶（LDH）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）：抽取患者5 mL 空腹靜脈血，以3000 r/min離心速率、10 cm離心半徑，離心處理10 min，將上層清液分離并置于-72℃環境待檢，以ELISA法檢測以上指標，試劑盒均由武漢菲恩生物科技有限公司提供，一切操作謹遵相關說明書完成。（3）根據1 年內生存率、2 年內生存率及生存時間判定遠期生存情況。（4）參考世界衛生組織制定不良反應標準分為0～Ⅳ度。

1.4 統計學方法

數據以SPSS 26.0 軟件整理分許數據。計數資料采用[ n（%）]表示，組間比較采用χ 2 檢驗或Fisher 檢驗;計量資料用（x—± s）表示，采用t 檢驗。若P<0.05顯示有統計差異。

2 結果

2.1 兩組患者治療近期療效比較

觀察組患者的治療有效率為58.33%（7/12），對照組治療有效率為16.67%（2/12），觀察組患者的治療有效率高于對照組患者治療有效率，差異具有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.2 兩組患者血清β2-MG、LDH、TNF-α對比

觀察組治療前血清β2～MG、LDH、TNF-α 與對照組比較，P>0.05;觀察組治療后均低于對照組，差異具有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.3 兩組患者遠期生存情況比較

觀察組患者的1 年內生存率、2 年內生存率分別為58.33%（7/12），41.67%（5/12），均分別高于對照組的16.67%（2/12）、0.00%，差異均具有統計學意義（P<0.05）;觀察組患者的生存時間為（15.41±2.42）月、對照組患者生存時間為（11.46±4.11）月，差異具有統計學意義（P <0.05），見表3?；颊叩目偵媲€和無進展生存曲線見圖1、2。

2.4 兩組不良反應發生率比較

兩組患者的主要不良反應為中性粒細胞下降、血小板下降、貧血，其中中性粒細胞下降、血小板下降在兩組間差異無統計學意義（P>0.05），見表4。

3 討論

T-NHL并非臨床常見病，發病初期患者臨床癥狀缺乏特異性，容易被患者忽視，漏診率、誤診率較高，且T-NHL具有疾病進展速度快、侵襲性高、死亡率高、預后差等特點。T-NHL臨床認為其與B細胞淋巴瘤相比治療有效藥物少、治療效率低，導致整體預后效果不理想，目前臨床多應用CHOP方案對疾病進行治療，但臨床獲得療效有限，對延長患者生存周期無理想價值[7-8]。

目前維布妥昔單抗（BV）聯合CHP方案被推薦用于CD30陽性T細胞淋巴瘤的一線及后線治療[9]，美國和歐洲開展的一項BV+CHP方案一線治療CD30陽性的PTCL的研究，共26 例患者其ORR達100%，CR為88%，5 年無進展生存及5 年總生存分別為52%和80%，隨后關于BV+CHP與CHOP隨機對照的全球多中心隨機對照研究ECHELON-2，共納入452 例初診CD30陽性PTCL患者，中位隨訪35.2 個月，其結果顯示：兩組PFS分別為48.2 個月比20.8 個月，BV+CHP組的總生存也有獲益趨勢。兩組ORR分別為83.00%比72.00%，CR分別為68.00% 比56.00%，其差異均具有統計學意義。所以，BV在美國被優先批準用于聯合CHP一線治療CD30 陽性PTCL。BV作為CD30 陽性T細胞NHL一線及二線治療的重要藥物，為PTCL的治療帶來了新的方向和希望，結束了T細胞淋巴瘤缺乏有效的靶向治療的歷史，但其在各亞組的療效及BV聯合化療方面還需要更進一步的探索。特別是對于CD30

吉西他濱作為嘧啶類抗腫瘤藥物，其作用機制與阿糖胞苷相同，主要代謝物在細胞內摻入DNA，并作用于G1/S期，有研究指出：吉西他濱可對處于S期的淋巴樣細胞產生影響，且直接促進淋巴樣細胞凋亡，該機制可指導吉西他濱對淋巴樣細胞腫瘤治療的研究。但不同的是雙氟脫氧胞苷除了摻入DNA以外，還可抑制核苷酸還原酶，繼而減少細胞內脫氧核苷三磷酸酯;其次該藥物具有自我增效的作用;而且，該藥物還可誘導相關凋亡基因以及蛋白的激活，在誘導細胞凋亡過程中，對內源性神經酰胺進行激活，觸發caspases3 激活，誘導bcl-x、caspases9 的剪接變化，明顯上調Bax、caspases9以及caspases3等基因的表達，且下調bcl-x表達，吉西他濱所介導的細胞凋亡同bcl-2在細胞中表達程度存在一定關系，其表達程度同吉西他濱的細胞毒性相關，bcl-2 過表達可導致吉西他濱誘導凋亡的半數致死劑量明顯的提高。在bcl-2 甲組中，Mcl-l抗凋亡蛋白是細胞凋亡和生存重要的靶機關之一，吉西他濱可明顯下調Mcl-l 在NHL細胞株中的表達，而對于細胞殺傷毒性明顯提高。在臨床可應用在多種實體瘤治療中，已有研究證實吉西他濱治療NHL的有效性，但含有吉西他濱的治療方案值得進一步探索[10]。本研究結果顯示，觀察組近期療效（58.33%）高于對照組（16.67%），觀察組治療后血清β2～MG、LDH、TNF-α均低于對照組，1 年內生存率、2 年內生存率及生存時間高于對照組，且不良反應發生率與對照組相比無差異，由此證實，在CHOP方案的基礎上加用吉西他濱可延長患者整體生存周期，但查閱資料發現吉西他濱最主要不良反應為骨髓移植（以血小板、中性粒細胞減少為特點）[11-12]。因此在實施治療過程中需密切觀察患者血常規結果，必要時可指導患者使用促血小板生成類藥物，達到減少骨髓抑制等不良反應發生率的目的，但若治療期間患者出現惡心、嘔吐等癥狀需及時進行藥物緩解，必要時可停止治療，同時在吉西他濱聯合CHOP治療過程中，醫務人員需根據患者病情合理控制藥物劑量，達到確保治療安全性及有效性的目的。

本實驗有些不足之處，維布妥昔單抗是CD30陽性T細胞淋巴瘤的治療首選，由于本實驗入組時間較早、以及患者經濟原因，未能將維布妥昔單抗應用于本研究之中，對研究結果影響較大。另外，本研究樣本病例數較小、病例均來源于同一地域、研究時限較短，對結果的一般性、普遍性、有效性有所影響，故仍舊需臨床擴大樣本病例數、增加不同地域T-NHL患者、延長研究時限，為評估吉西他濱聯合CHOP方案在T-NHL治療中的近遠期療效提供更多可靠參考依據。

綜上所述，在CHOP方案的基礎上加用吉西他濱可提高其1年、2年內生存率，抑制血清β2～MG、LDH、TNF-α釋放，亦可延長患者生存周期，值得借鑒。