基于“線粒體動力學”機制探討糖尿病心肌病“壯火食氣”的科學內涵

陳麗娟　文穎娟　仝武寧

〔摘要〕 基于經典中醫理論及現有科學研究發現，“壯火食氣”不僅是糖尿病心肌?。╠iabetic cardiomyopathy， DCM）發病的原因，更是影響DCM病程發展的重要因素，貫穿DCM發展過程始終。作為影響DCM的“線粒體動力學”機制與“壯火食氣”理論也存在廣泛且深刻的聯系。首先“心氣”的推動調控與線粒體動力學的能量調控有異曲同工之妙。其次，飲食失宜、情志失常、勞欲失度等“壯火”，損耗心氣，心氣不足致濁邪凝滯，心脈痹阻，心搏無力的狀態，與糖脂代謝紊亂及胰島素抵抗造成線粒體動力學失衡，從而引起心肌損傷導致泵血功能障礙的現象如出一轍。還基于“壯火食氣”提出“氣火并治”對于治療DCM的指導意義。有望為DCM臨床的治療提供新思路。同時，還提出以“壯火食氣-代謝失衡-線粒體動力學”為理論框架，調控線粒體動力學以治療DCM，發揮心臟保護作用的猜想。為深入探究DCM的發病與治療機制的研究提供了新方向。

〔關鍵詞〕 糖尿病心肌病;壯火食氣;線粒體動力學;氣火并治;心氣;心肌損傷;代謝失衡

〔中圖分類號〕R259? ? ? ?〔文獻標志碼〕A? ? ? ? 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2022.05.021

Discussion on the scientific connotation of “vigorous fire consumes Qi” in diabetic

cardiomyopathy based on “mitochondrial dynamics” mechanism

CHEN Lijuan， WEN Yingjuan TONG Wuning

（Shaanxi University of Chinese Medicine， Xianyang， Shaanxi 712046， China）

〔Abstract〕 Based on classical traditional Chinese medicine theory and existing scientific research， "vigorous fire consumes Qi" is not only the cause of diabetic cardiomyopathy （DCM）， but also an important factor affecting the development of DCM， which runs through the advance of DCM. The mechanism of "mitochondrial dynamics" in DCM has a broad and profound relationship with the theory of "vigorous fire consumes Qi". Firstly， the promotion of "heart Qi" is similar to the energy regulation of mitochondrial dynamics. Secondly， under the "vigorous fire" caused by eating inappropriately， emotional disorders， loss of labor， resulting in the deficiency of heart Qi， which leads to the state of turbid evil stagnation， obstruction of cardiovascular and weakness of heart function， which is similar to the phenomenon of disorders of glucose and lipid metabolism and insulin resistance， resulting in imbalances in mitochondrial dynamics， which cause myocardial damage and lead to blood pumping dysfunction. Based on "vigorous fire consumes Qi"， the essay also puts forward the guiding significance of "treating both Qi and fire"， so that can be propitious to provide a new idea for the clinical treatment of DCM. At the same time， a conjecture about protecting the heart is proposed based on the theoretical framework of "vigorous fire consumes Qi-metabolic imbalance-mitochondrial dynamics" to regulate mitochondrial dynamics for the treatment of DCM. It provides a new direction for further study on the pathogenesis and treatment mechanism of DCM.

〔Keywords〕 diabetic cardiomyopathy; vigorous fire consumes Qi; mitochondrial dynamics; treating both Qi and fire; heart Qi; myocardium damage; metabolic imbalance

糖尿病心肌?。╠iabetic cardiomyopathy， DCM）繼發于糖尿病，且在沒有其他心臟危險因素（如冠心病、高血壓心臟病、心臟瓣膜病以及其他原發性心臟疾病等）的情況下出現異常心臟結構和功能的心臟疾病。其典型的臨床特征有心室順應性降低、冠狀動脈損傷以及舒張、收縮功能障礙等[1]。據報道，80%的糖尿病患者最終死于心血管并發癥，但針對DCM目前卻尚無有效的治療措施[2]?！熬€粒體動力學”機制在DCM的發生發展中占據著重要位置?；诖?，本文擬從“壯火食氣”理論的物質基礎、科學內涵與“線粒體動力學”機制角度探討DCM，以期探索一條有效防治DCM的新思路。

1 “壯火食氣”與DCM的聯系

1.1? “壯火食氣”理論探源

“壯火食氣”一詞，首載于《素問·陰陽應象大論》：“壯火之氣衰，少火之氣壯;壯火食氣，氣食少火;壯火散氣，少火生氣”。對于“壯火食氣”的理解大致分為3個層面：其一，藥食氣味層面。氣味純厚之品謂“壯火”，過服易損害正氣，即“食氣”。氣味溫和之品謂“少火”，食之能補益正氣，故“生氣”。如馬蒔《黃帝內經素問注證發微·陰陽應象大論》注：“氣味太厚者，火之壯也，用壯火之品，則吾人之氣不能當之，而反衰矣，如用烏、附之類，而吾人之氣不能勝之，故發熱。氣味之溫者，火之少也，用少火之品，則吾人之氣漸爾生旺而益壯矣，如用參、歸之類，而氣血漸旺者是也?！逼涠?，生理狀態下人體陽氣層面。人體陽氣亢盛為“壯火”，過猶氣衰則“食氣”，平和陽氣為“少火”可使氣壯大，即“生氣”，如李中梓《內經知要·陰陽》曰：“火者，陽氣也。天非此火不能發育萬物，人非此火不能生養命根，是以物生必本于陽。但陽和之火則生物，亢烈之火則害物，故火太過則氣反衰，火和平則氣乃壯”。其三，病理狀態下對機體的損益層面。對機體產生傷害的邪氣，為“壯火”，會消耗人之元氣，即謂“壯火食氣”。抵抗邪氣的正氣，即“少火”，可充盈元氣，即為“少火生氣”，如張景岳《質疑錄·論氣有余即是火》言：“少火生人之元氣，是火即為氣，此氣為正氣。壯火食人之元氣，是氣即為火，此氣是邪氣。邪氣有余即為火，若正氣有余，便是人身之元氣”。然病理之壯火可由外感、內傷而來，故亦可分為實火與虛火。如劉完素提出的“六氣皆從火化”觀點，認為“壯火”是外感六淫所化之實火。劉完素所持“五志過極皆能化火”的觀點，認為“壯火”亦是過極五志所化之實火。李東垣《脾胃論·飲食勞倦所傷始為熱中論》云：“脾胃氣衰，元氣不足，而心火獨盛。心火者，陰火也。起于下焦，其系系于心。心不主令，相火代之。相火，下焦胞絡之火，元氣之賊也?；鹋c元氣不兩立，一勝則一負?！边@里的“壯火”乃為元氣受損，陰火內盛所化之內傷虛火。綜上所述，不論是外源味厚的藥食之壯火，還是人體亢盛的陽氣之壯火，抑或是外感六淫所化之壯火，又或是過極五志所生之壯火，再或是元氣受損，陰火內盛所成之壯火，均會消耗人體的正氣，加重先天及后天的病理狀態，導致惡性循環，從而影響疾病的發生發展。

1.2? “壯火食氣”貫穿DCM發展過程始終

DCM在古代醫籍中并無獨立的病名描述，根據其癥狀可歸納至“消渴”合并“心悸”“胸痹”“真心痛”范疇。古代醫家多從內熱的角度來論述消渴病的病因病機[3]。如《素問·奇病論》中所載：“此肥美之所發也……肥者令人內熱……轉為消渴?！贝藶轱嬍呈б酥禄馃醿壬l消渴。又如《靈樞·五變》曰：“剛則多怒，怒則氣上逆，胸中蓄積。血氣逆留，臗皮充肌，血脈不行，轉而為熱，熱則消肌膚，故為消癉?！贝藶榍橹臼СＶ職鈾C郁結而生內熱發為消渴。再如《外臺秘要·渴后小便多恐生諸瘡方二首》云：“房室過度，腎氣虛耗故也。下焦生熱，熱則腎燥，腎燥則渴?！贝藶閯谟Ф榷鷥葻岚l為消渴。消渴日久，可并發多種疾病。DCM作為消渴病的并發癥之一，是消渴病遷延日久，燥熱不斷耗傷各臟氣陰，機體陰陽失衡，濕熱、痰濁、血瘀之毒趁機侵犯人體，滯于心絡，加之心氣陰耗損，以致心體嚴重受損、心脈痹阻，故而發為DCM[4]。由此可見，氣陰兩虛、痰瘀互結、心絡痹阻是其基本病機[5]，而“壯火食氣”是導致此病機的基礎，亦是引起DCM發病的主要原因?，F代學者對于DCM病機的認識也基本立足于“壯火”之上。如陳寒昱[6]提出瘀熱病機貫穿DCM病程，瘀熱內生，耗氣傷陰是發病關鍵。消渴病日久，纏綿難愈，瘀血內生阻脈絡，久而不消終化火，瘀熱所生之實火損耗心之氣陰，致心臟虧損，久致心脈痹阻，發為消渴心病。宋玲[7]總結出現代醫家對DCM發病的認識，因心之氣、血、陰、陽虛衰，各種病理產物凝滯成火，虛火灼傷心脈所致。消渴病病久入絡，陰虛內熱，久之耗氣傷陰，病損及心，繼而出現心氣、血、陰、陽不足，以致氣滯、血瘀、痰濁、寒凝等閉阻生熱，侵害心脈。吳剛強[8]則認為DCM的病機可以概括為“虛”和“瘀”。因消渴病機多為陰虛燥熱，病久，氣陰被熱所傷，故此“虛”即為氣虛和陰虛。氣虛生痰化濁，陰虛氣滯化瘀，氣陰兩虛，津血不生，脈絡不濡，氣血不行，脈絡瘀滯，血虛血瘀之虛實火熱夾雜而致消渴胸痹?？傊?，當代學者普遍認為“熱”是推動DCM進程的核心。

由上可見，飲食失宜、情志失常、勞欲失度等“壯火”之因，鑄就實熱之邪，損傷心之氣陰，壯火食心氣，是DCM早期發病的原因。心氣虧虛，無力推動津液痰血運行，堆積于心脈而成濁邪，濁邪滯久化虛火，形成新的“壯火”，虛實“壯火”夾雜使心氣虧損更甚，心搏無力，瘀滯更甚，加重DCM病情。綜上所述，“壯火食氣”不僅是DCM發病的原因，更是影響DCM病程發展的重要因素，“壯火食氣”貫穿DCM發展過程始終。

2 線粒體動力學與DCM的聯系

2.1? 線粒體動力學

線粒體動力學主要由線粒體分裂和融合蛋白控制。哺乳動物中，介導線粒體融合的分子包括線粒體融合蛋白1（mitofusion 1， Mfn1）、線粒體融合蛋白2（mitofusion 2， Mfn2）、視神經萎縮因子1（optic dominant atrophy 1， Opa1）;介導分裂的主要因素包括動力素相關蛋白（dynamin-R elatedprotein 1，Drp1）、分裂因子1（mitochondrial fission protein 1， Fis1）和線粒體分裂因子（mitochondrial fission factor， Mff）[9]。線粒體分裂-融合的動態平衡，是維持線粒體形態、數量、分布正常以及保持線粒體功能完整的基礎。由于線粒體在能量代謝中處于核心地位[10]，而心臟作為高能量代謝的臟器之一，對線粒體質量的要求極高，因此，可知線粒體動力平衡對心臟至關重要。并且已有研究證實，線粒體動力學失衡是DCM的特征之一[11]。

2.2? 線粒體動力學在DCM中的作用

2.2.1? 線粒體動力學與胰島素抵抗? 胰島素抵抗狀態是一種胰島素信號代謝和生長效應不平衡的狀態，在此狀態下會引起血管舒張功能受損、心肌葡萄糖利用率降低、心臟舒張功能受損等病理變化[12]。研究表明，胰島素與線粒體動力學，特別是線粒體融合相關，糖尿病患者胰島素信號的缺陷伴隨著Mfn1、Mfn2及OPA1的表達受損[13]。胰島素信號的直接心臟損害所導致的線粒體功能障礙與有絲分裂融合蛋白Mfn1的表達降低有關[14]。Mfn2缺乏會導致線粒體功能障礙、活性氧（reactive oxygen species， ROS）產生增加、c-Jun氨基末端激酶活性增強，從而導致胰島素抵抗[15]。然而胰島素可通過激活Akt-mTOR-NF-κB-OPA1信號通路，導致線粒體融合，促進線粒體的氧化能力[16]。相反，Drp1激活的降低可能伴隨著線粒體膜電位的增加、線粒體群體內線粒體通透性的降低、改善線粒體效率和降低胰島素抵抗，研究發現運動訓練可能通過抑制該途徑提高胰島素敏感性[17]。

2.2.2? 線粒體動力學與心肌損傷? 線粒體融合相關蛋白在DCM的心肌損傷中扮演著重要角色。在持續的高葡萄糖情況下，沉默的OPA1防止由胰島素引發的所有代謝效應，并且通過激活ERK1/2和ROCK1來實現Drp1的磷酸化，并導致線粒體分裂、活性氧的生成和心肌細胞死亡[16]。相反，上調Mfn2可抑制糖尿病心肌線粒體分裂，抑制線粒體途徑凋亡，減輕氧化應激，改善線粒體氧化呼吸功能，抑制DCM的發生發展[18]。除此之外，介導線粒體分裂的蛋白發生異變亦是誘發心肌損傷的重要因素。線粒體過度分裂會引起線粒體膜電位降低，細胞內氧化應激增加，激活細胞凋亡，從而導致線粒體功能障礙和胰島素抵抗，進一步引起心肌損傷。研究證實，Drp1激活可能通過線粒體通透性轉換孔導致膜電位損失，線粒體膜電位的分散可能會導致呼吸加速且抑制三磷酸腺苷（adenosine triphosphate， ATP）的產生[17]。而抑制Drp1活性可以抑制線粒體分裂，同時阻礙線粒體凋亡途徑。但敲除小鼠Drp1后，心肌會出現替代性纖維化、心室壁變薄和心室擴張等DCM表現[19]。然而，有學者發現[20]通過靶向干預PGC-1α/p-Drp1調節miR-23a的活性可明顯抑制線粒體依賴性心肌細胞的凋亡，恢復細胞活力。并且，研究還發現Fis1的下調抑制細胞死亡的程度顯著大于Drp1的下調，其主要原因是Fis1的下調通過多種途徑強有力地抑制細胞死亡，而且處于與Drp1抑制誘導的細胞凋亡階段不同的細胞凋亡階段[21]。

3 DCM“線粒體動力學”機制與“壯火食氣”的聯系

線粒體在能量代謝中處于核心地位[9]，其占心肌細胞總體積的30%，每天合成6～7 kg ATP為心臟供應所需能量，以支持心臟持續泵血功能。前已述及，線粒體分裂-融合的動態平衡，是保持線粒體功能完整的基礎，故可認為線粒體動力學的平衡是保證心臟持續泵血功能的前提條件。中醫學中有“心主身之血脈”一說，認為心氣是重要的介質，心氣由水谷精微化生，根于元氣，充養于后天。心氣充沛，心陰與心陽協調，心臟搏動有力，頻率適中，節律均勻，血液正常輸布全身。由此可見，心氣的充沛不僅為心臟泵血提供不竭動力，還為人體循環系統的正常運轉提供先決條件[22]。由此看來，“心氣”與線粒體動力學的能量調控作用有異曲同工之妙。故“壯火食心氣”可認為是各種因素所引起的線粒體動力學失衡。在持續的高血糖、高血脂等環境因素的影響下，超過心臟代謝能力范圍定會出現糖代謝失調、脂代謝異常，心臟局部的高血糖、高血脂化成“壯火”。長期的糖脂代謝紊亂會導致胰島素抵抗，胰島素抵抗又可助“壯火”[23-25]。在“壯火”的作用下，線粒體動力學的平衡狀態被打破，致使線粒體形態結構與功能受損，使線粒體能量生成與運行受阻，加重胰島素抵抗及糖脂代謝物的堆積，這無疑是在加重“壯火”的熊熊之勢。線粒體功能受損進一步干擾線粒體融合與分裂，嚴重影響線粒體動力學功能的正常發揮，最終形成線粒體動力學失衡的局面，此為“食氣”?！靶臍狻碧撊?，無以制衡病態之“壯火”，因此，線粒體動力學失衡會使ROS產生增加、細胞內氧化應激增加、細胞凋亡加重，進而形成一系列病理代謝產物，形成新的“壯火”。這些代謝產物與之前所成之熱互結于體內，新舊“壯火”夾雜使得“壯火”更盛，所謂“火欲壯則氣耗愈過”，此時“心氣”更虛，線粒體動力學完全失衡，甚至影響機體其他正常代謝，導致心肌損傷、泵血功能障礙，最終影響DCM的發生發展。

4 基于“壯火食氣”理論和“線粒體動力學”機制治療DCM的指導意義

4.1? “壯火食氣”理論對“氣火并治”的指導意義

《素問·陰陽應象大論》提出，壯火能散氣，少火能生氣，氣傷于壯火，氣由少火而生，這不僅說明了火與氣之間存在著生化、損傷的關系，還詮釋了火是病因，氣虛是結果的道理[26]。對于治療“壯火”的方法，本用“苦寒”之品或可起效，但其有戕伐正氣、助邪留滯之弊。然《素問·六元正紀大論》云：“木郁達之，火郁發之?！敝斓はJ為“壯火”是由“氣有余”所致，主張用清宣涼開之品給邪以出路，達瀉火目的并且不傷正氣。而對于補氣的方法，益“少火”以補正氣。生“少火”宜使用氣味溫和、不具攻伐之性的藥物，如人參、黃芪等，這類藥物可以補充人體的陽氣;不宜助“壯火”，慎用氣味剛烈、具有攻伐之性的藥物，如附子、細辛等，以規避“壯火”之弊。因此，針對“壯火食氣”的特點，應既注重從源頭上治療“火”，又不忘補充人體之“氣”，圍繞“壯火”與“食氣”狀態的偏頗，采取“氣火并治”的方法，治以寒溫并用，二者兼顧，達清熱不傷正、補氣不壯火之效。

4.2? 基于 “氣火并治”治療DCM的現代研究

在DCM的臨床治療中，眾醫家大多以益氣為基礎，結合清熱等治療手段。例如，武明珠[27]總結了2000至2016年中醫藥治療DCM的文獻研究提出，中醫治療DCM用藥頻次最高的是益氣藥，用藥次數高達449次，清熱藥的用藥次數亦有212次。夏中尚[28]基于755首中藥處方治療糖尿病及其并發癥的用藥規律的研究表明，糖尿病心血管并發癥用藥以補虛藥為主，兼用清熱藥?，F代實驗研究表明，益氣為主的治療方法改善了線粒體動力學融合來減少心肌損傷。如呂旻[29]發現，以益氣養陰為主的活血降糖飲不僅能通過顯著降低DCM大鼠肌酸激酶、乳酸脫氫酶、總膽固醇、甘油三酯水平，改善DCM大鼠心功能，并且可以通過上調Mfn1、Mfn2等表達，保護心肌細胞。網絡藥理學研究證實，補氣藥可以阻斷DCM的發展，如黃芪[30]具有降糖、降壓、保護心肌細胞、減輕心肌缺血-再灌注損傷、抗心律失常、強心等作用。而清熱類藥物不但可以調節糖脂代謝及胰島素水平，而且可以抑制線粒體功能失調，如具有滋陰清熱，生津止渴功效的方劑黃連地黃湯，常用于治療DCM屬陰虛火旺證者[31]。實驗研究表明，黃連地黃湯可顯著降低DCM模型大鼠空腹血糖值、LDL-C及TC含量，同時提高心肌細胞中CTGF、FN1的表達，增加其抗氧化能力，最終產生抗心肌細胞損害及纖維化的作用[31]。又如有涼血、清熱、解毒之效的黃芩，其中的黃芩素成分，可以降低血脂水平、改善胰島素抵抗[32];而黃芩苷成分，不僅具有降低血糖的作用，且能抑制炎性因子釋放，改善心肌纖維化，從而保護心肌[33]。再如白羽[34]用實驗證明了馬齒莧多糖不僅能夠減少DCM大鼠的糖脂代謝紊亂，同時能夠通過作用于NRG-1/ErbB受體減少ROS，進而抑制線粒體凋亡通路并以此來抑制心肌細胞凋亡。

4.3? “氣火并治”對治療DCM的指導意義

中醫學認為“氣能生血、精、津”，“氣能行血、精、津”，氣充盛順暢則津自行、痰自消、瘀自化，益氣可通絡祛濁邪，使脈道通暢，氣血運行流通無阻，則心脈得以濡養，心脈通暢則病自緩解。DCM的主要病機是氣陰兩虛、痰瘀互結、心絡痹阻，而“壯火”是導致該病機的根源。因此，治“氣”是關鍵，但亦不可忽略治“火”。從現代醫學角度理解，清熱法可能從源頭上改善DCM的糖脂代謝紊亂及胰島素抵抗，阻斷了線粒體動力學失衡的病因;益氣法可能改善線粒體動力學失衡狀態，減少ROS、氧化應激因子、凋亡細胞的蓄積，從而進一步阻斷DCM的發展。綜上所述，臨床上治療DCM時不僅要謹記治“氣”，同時還要注重治“火”，不但要益氣補虛，以達通絡化瘀祛毒邪及固本之效，還要清透內熱，以達釜底抽薪之功，故益氣清熱才是真正的“氣火并治”，如此方能使補氣不壯火、清熱不傷正。機體因此氣血通暢、陰陽調和而病自愈。

5 結語與展望

“壯火食氣”理論在長期的臨床實踐中逐漸形成，具有符合實際、切合臨床、有理有據、變通周到的特點，臨床基于這一理論對于疾病的防治涉及心血管、內分泌、消化等多個系統。DCM作為糖尿病患者致死的主要原因之一，發病率呈逐年增高趨勢。但治療成效卻往往不盡如人意，究其原因是DCM的發病機制尚未完全明確，且比較復雜。因此，從“壯火食氣”理論出發探討DCM就顯得十分必要。本文討論了DCM中“壯火”“氣”的中醫物質基礎，“壯火食氣”與DCM、“線粒體動力學”機制內在聯系，并且從DCM的“線粒體動力學”角度揭示了“壯火食氣”的理論內涵，從而進一步探討DCM發病機制。還基于“壯火食氣”提出了“氣火并治”對治療DCM的指導意義。有望為DCM臨床的治療提供一條新思路。但本研究不足之處在于探索治療方案上，未曾將DCM“線粒體動力學”作為研究“壯火食氣”的切入點。以“壯火食氣-代謝失衡-線粒體動力學”為理論框架，調控線粒體動力學以治療DCM，發揮心臟保護作用，仍需大量臨床研究及實驗研究進行驗證，這將成為深入探究DCM的發病與治療機制研究的新方向。

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（本文編輯? 賀慧娥）