輔助降血糖功能的藥食同源原料的應用概況

楊春紅，潘琳，唐茜，賴先榮

根據2019年國際糖尿病聯盟(IDF)官網發布，全球罹患糖尿病者約4.63億，而中國首占1.16億人，其人數逐步上增，預計至2045年，糖尿病患者將高達7.00億[1]。糖尿病是由于胰島素分泌及（或）作用缺陷引起的以血糖升高為特征的代謝性疾病，屬多發常見類，已成為全球公共衛生問題。其病因和發病機制目前尚不明確，除細胞功能障礙等內在生物因子外，肥胖及其導致的胰島素抵抗亦是導致糖尿病更重要的危險因素[2]。同時由于病程長，常伴隨多器官多系統病變，治療難度較大。

中醫素有藥食同源理念，傳統中醫藥理論體系認為二者均可用以防治疾病。其應用觀點早見于《黃帝內經》道“谷肉果菜、食養盡之，無使過之，傷其正也”[3]，諸多中藥典籍中亦有相關藥膳方記載，產生深遠影響?，F代藥食同源貫徹養生理念，主要應用形式為食養、食療、藥膳，達到養生保健功效，以食代藥預防治療，作用人群更為寬泛[4]。大多人處于亞健康狀態，但亦愈注重營養保健問題。同時中醫藥及藥食同源文化發展趨勢良好，被大眾認識甚至走向國際，該市場需求無疑是大力發展我國中醫藥產業的機遇[5]。此外因該類原料具有豐富的功效成分，且安全范圍大，已用于營養補充、美容減肥等用途[6]。與治療藥物相比，合理運用藥食同源原料可改善癥狀和體征、提高生活質量，增加患者使用的順應性，方便日常生活。

本文對輔助降血糖功能的藥食同源原料，以黃芪、桑葉、葛根、姜黃、人參五味習用原料簡述其輔助降血糖功能及當前市場產品應用，為其他尚未深入挖掘降血糖活性提供理論依據，進一步開發成功能性產品提供基礎。

1 資料方法

中藥用于治療糖尿病已得到大量實驗證實臨床療效明顯，其所用中藥及方劑儼然成為研究熱點。為深入挖掘單味原料活性，大量收集中藥古方古籍醫刊[7]及民間傳統防治糖尿病藥物[8]，將高頻藥材納入待選，對照衛健委公布的《按照傳統既是食品又是中藥材物質目錄》及試點函公文進行初篩除，最后在CNKI數據庫中于“全文”中檢索“藥材+降血糖”，時間為建庫1998年至2021年6月，統計頻數n匯總，納入高頻數前五者，最后確定黃芪、桑葉、葛根、姜黃、人參五味降血糖藥材作為研究對象，其方法流程如圖1所示。

2 原料來源

中藥材來源豐富、種類繁多且易混淆，極具地域性及季節性，不同環境產區所致藥材成分含量及活性等有顯著差異，大有多基原多品種現象，故明確用藥品種非常必要。按照藥食同源目錄規定該五類原料來源，同時依傳統中醫藥理論考證其性味歸經及功效，作以類比，其基本情況簡述于表1。

表1 五類原料來源簡介

可知，該五味原料使用部位大多來源于根莖，主味甘，歸肺脾經居多，主要功效為補氣益元、固表利水等，用藥歷史悠久。

3 原料功能

中藥材中富含多種成分物質，全面定性分析利于充分了解其藥效發揮機制。既用以鑒別評估質量，又可將其分離開發成新產品，促進新型應用產業的發展，同時化學成分研究可有效闡明藥效物質基礎。多成分藥材作用機制多樣、靶點通道豐富。

3.1 黃芪

經現代藥物分析，黃芪中功效成分為黃酮類、皂苷類、多糖類及其他化學物質，其黃酮皂苷可表征為特征化學成分。其中黃芪多糖類有較好的降血糖療效，多樣的功能性成分可有效防病治病，固體保健[16-17]。

據現代藥理實驗研究，已發現黃芪多糖、黃芪甲苷等功效物質可有效控制糖尿病大鼠體內血糖含量。研究表明，黃芪通過內質網應激途徑，減弱其損傷程度，合成胰島素信號蛋白，增強糖原合成酶活性，改善糖尿病物質代謝系統，保護心肌超微結構等以此調節血糖水平[18]。黃芪多糖作用機制[19]表現為：其一，減弱內質網應激作用（ERS）。降低蛋白激酶R樣內質網激酶(PERK)磷酸化表達，調節CHOP、Bax、Bcl- 2、miR- 203a- 3p等相關蛋白的表達水平，有效緩解ERS，以增強胰島素敏化效應而降低血糖；其二，加強葡萄糖轉運,促進糖原合成。改善AMPK信號通路，促進腺苷一磷酸激活的蛋白激酶(AMPK)磷酸化，提高細胞內AMP水平，通過AMP- AMPK- AS160途徑增加糖轉運及刺激葡萄糖攝取，改善胰島素抵抗現象。亦可增強葡萄糖轉運蛋白4(GLUT4)活性表達，使胰島素增敏，調節血糖水平含量。還能改善肝臟糖原合成酶激酶‐ 3β(GSK‐3β)、內質網上蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)、ATF6的活化及ⅠKK/NF‐ κB多信號通路，增加胰島素信號轉導，增加其敏感性，達到降血糖目的。同時黃芪甲苷[20-21]也具有良好降血糖功效，主要通過抑制肝糖原磷酸化酶 (GP) 和葡萄糖-6-磷酸酶 (G-6-Pase)活性，降低血清中糖基化血紅蛋白、以及胰島素抵抗指數等，穩定血糖水平。此外有研究證實，黃芪皂苷抑制葡萄糖和肝糖原相關磷酸酶活性，促進脂肪細胞分化，改善胰島素抵抗現象[22]。除外，也發現黃芪中芒柄花素[23]直接結合過氧化物酶體增值物激活受體γ，可明顯使脂肪細胞具產熱效應，有防治肥胖及類似代謝性疾病的價值，可加以進一步挖掘。

3.2 桑葉

因桑葉在我國農、食、藥等領域的特殊地位，其相關研究價值早已顯露。據相關研究證明[24]，桑葉中化學成分復雜多元，桑葉多糖、生物堿類及黃酮類為降血糖功效物質，可通過多途徑直接或間接共同作用。

目前關于桑葉降血糖機制主要分為兩種途徑[25-26]：其一，生物堿類活性成分1-脫氧野尻霉素（1-DNJ）[27]競爭抑制體內α‐葡萄糖苷酶，影響蔗糖和麥芽糖二糖消化吸收,降低餐后血糖高峰水平。其二，桑葉多糖可促進胰島素分泌。桑葉多糖通過抑制PTP1B的表達,激活PI3K–AKT信號通路，以減輕氧化應激反應改善肝糖代謝紊亂；調節有關蛋白表達效應，上調抗凋亡蛋白Bcl-2及下調促凋亡Bax、caspase-3蛋白等通道以促進胰島B細胞分泌，增加胰島素水平量。此外，有研究發現沒食子酸可增強過氧化物酶激活受體(PPAR‐γ)的mRNA表達和脂蛋白酶生理活性，加速脂肪細胞葡萄糖攝取。亦有學者認為抵抗氧化應激反應可延緩糖尿病發展進程，其富含黃酮類成分可在腸道菌群作用下發揮抗氧化活性。

3.3 葛根

目前已在葛根中分離出的組分有葛根素等異黃酮及苷類可有效防治血管循環疾病等多種并發癥；另外，葛根中富含生物堿、淀粉、氨基酸、微量元素、礦物質、多糖等功能性物質，抗糖基化、雌激素樣作用及調節免疫等效果明確。其中主要藥理活性物質為含葛根素、大豆素等的異黃酮類治療糖尿病及心血管病變作用顯著。葛根化學成分復雜，其功效機制多樣且降血糖作用顯效確切，大有潛在挖掘價值。[28-29]

中醫學中以葛根治療消渴癥即糖尿病淵源頗深，療效甚佳。借助現代科學技術，已明確葛根中關鍵活性成分為葛根素等，作用于糖尿病相關靶點，其降血糖機制有：（1）干預HIF-1信號通路，增強HⅠF‐1αmRNA表達，延緩糖尿病及并發癥的發生及病變程度。（2）干預PI3K/PDK通路，提高糖原生成率及抑制糖異生。通過上調瘦素受體和胰島素受體底物2（IRS2）蛋白表達來調節該信號通道；調節胰島素抵抗的HepG2細胞的糖轉運蛋白表達量，加速葡萄糖轉運進入肝細胞；促進糖原合成反應，增強細胞胰島素敏感性。（3）干預FoxO信號通路，調控肝臟組織中糖異生途徑關鍵酶的表達。葛根素能顯著上調FoxO1、FoxO3和FoxO4蛋白質水平，降低血糖含量值。（4）干預PPAR信號通路，加速脂肪細胞里胰島素受體后的信號傳導，刺激糖攝取利用和脂肪酸氧化來改善機體糖脂代謝?？梢种苹钚匝踝杂苫≧OS）及核因子κB（NF‐κB）活性，調節胰島素信號轉導中IRS-2、PPARγ及下游基因脂聯素等活性表達，改善胰島素抵抗現象；（5）腎素-血管緊張素系統（RAS）為改善胰島素抵抗及防治糖尿病的干預靶點，葛根素可通過抗氧化作用抑制AngⅡ的釋放，產生相關降血糖效應。（6）其他研究發現葛根黃酮類化合物可抑制α‐葡萄糖苷酶活性，減少體內還原型谷胱甘肽 (GSH) 、一氧化氮合成酶 (NOS)含量，增強胰腺關聯蛋白表達，調節血糖水平防治糖尿病等。[12,30,31]

3.4 姜黃[13,32]

姜黃中廣泛應用的功效成分屬姜黃素類物質，包含姜黃素、去甲姜黃素、雙去甲姜黃素、四氫姜黃素、環姜黃素等，可用以抗癌、多途徑降解腎肝心肺及神經毒性以保護內臟[33]、抗氧化、抗炎鎮痛、降血糖血脂等。姜黃內含成分多樣，有學者將除姜黃素類分子外的物質稱之為非姜黃素類化合物，并證實同有抗癌生理活性[34]。常將姜黃提取物作為整體有效部位，其功能成分作用良好且毒性小，但具體某物質的藥效基礎現仍需深入研究。

姜黃素類化合物為其強效生理活性物質，顯著改善糖尿病代謝紊亂，在防治糖尿病及并發癥方面取得良好成效，作用廣泛。姜黃發揮降血糖作用機制：①抑制α‐葡萄糖苷酶、α‐淀粉酶活性，減慢腸道吸收葡萄糖等碳水化合物速率，有效降低餐后高血糖閾值。②調控肝臟葡萄糖代謝相關酶類，維持血糖水平常態穩定?？山档虶-6-Pase和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)活性，抑制糖異生、糖原分解過程，改善胰島素抵抗，增加血液中葡萄糖耐量。③作用PⅠ3K/Akt/GSK‐3β途徑，促進合成肝糖原，增加胰島素的分泌表達，加速葡萄糖轉運蛋白膜轉運，提高細胞對葡萄糖攝取率，進而緩解血糖代謝平衡，有效降低血糖水平，改善胰島素抵抗。④修復和保護胰島β細胞，主要為減少炎癥和氧化應激反應。抑制脂質過氧化以及清除超氧陰離子和羥自由基，抑制NF-kB和TNF‐α的活性和表達，降低ⅠL1‐β、核轉錄因子(Nrf-2)活性，減少炎性因子對胰島β細胞損傷；抑制PTPIB表達以提高胰島素受體敏感性及保護胰島β細胞，進而消除胰島素抵抗，發揮降血糖作用。⑤促進葡萄糖的代謝和轉運利用，激活胰島素受體及其下游通路，誘導葡萄糖GLUT1/GLUT2/GLUT4表達，增加外周葡萄糖攝取，從而改善胰島素抵抗。⑥其他，姜黃素類功能性物質在糖尿病及慢性病癥等方面亦表現出潛在價值，對糖尿病引起的心肌疾病、視網膜病變和糖尿病腎病等具有保護作用，可有效減慢其病變進程。[35-36]

3.5 人參

人參作為傳統且極具藥用價值藥材，極具研究價值，且取得諸多科研成果，習用五年以內人工栽培種。查詢各文獻資料[14,37]知，人參皂苷和多糖主要功能成分，可促進降血糖，對人體有重要作用，且臨床使用率高，應用范圍廣。

人參素有“百草之王”的美稱，古時便對其治百病療效評價頗高，經現代醫藥科學探究，人參亦可改善糖尿病病情，起到輔助降血糖作用，其功效成分主要為提取物、多糖、皂苷及多肽等。通過查閱實驗資料，將其作用機制綜述如下：（1）促胰島素分泌，提高血清胰島素含量。人參皂苷Re增加腸道胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1) 的分泌，呈葡萄糖濃度依賴性降糖作用，刺激胰島B細胞直接分泌胰島素，同時還可增強胰島B細胞神經叢的酶及海馬區ACHE的活性功能，有效阻礙糖尿病發生進程。人參皂苷Rh2作用于神經末梢乙酰膽堿釋放，以活化胰島細胞M受體，促進其分泌。另外人參皂苷Rb3可調節血清胰島素水平，顯著修復糖尿病小鼠模型胰島損傷組織，防止細胞凋亡。也有研究發現人參皂苷Rb1能增強胰島B細胞活力作用，穩定細胞組織正常功能，促進分泌。（2）提高胰島素敏感性，改善抵抗。人參皂苷激活PI3K傳導過程,調控葡萄糖轉運載體GLUT2和GLUT4蛋白質，減少腸道對葡萄糖和脂肪的吸收，逆轉胰島素抵抗現象。如Rb1作用PPARγ的轉錄,并且提高其下游基因脂肪酸結合蛋白 (ap2) 的表達和細胞內甘油三酯的含量, 以促分化脂肪細胞, 轉運葡萄糖。（3）加強葡萄糖利用，延緩糖吸收。人參可調節肝臟糖原合成酶激酶‐3β (GSK‐3β)，增強肝糖原合成、促進外周組織攝取葡萄糖，減少糖異生。此外，人參提取物可使脂肪與糖相互轉化，將葡萄糖轉化成甘油三酯用儲存；并明顯抑制α‐葡萄糖苷酶，阻礙多糖水解，降低血糖。（4）參與糖代謝，人參多糖可改善糖代謝紊亂，增強酶活性，調節相關代謝基因表達。升高環磷酸腺苷水平和降低乳酸脫氫酶活性，加速葡萄糖利用；調節線粒體氧化磷酸化環節，加速糖的有氧酵解代謝過程。（5）提高免疫、保護腎臟功能。人參總皂苷可提高血清IgG、IgM的含量，促進發揮非特異免疫功能，減少損傷；同時人參醇提物改善機體狀況，調節免疫作用，良好修復胰島B細胞，使其發揮正常功能。另外，人參皂苷可明顯抑制纖維連結蛋白和IV型膠原 (Col-IV)表達，提高腎組織基質金屬蛋白酶9 (MMP-9)活性，減少腎組織外基質聚集纖維化，以此保護維持腎臟組織功能，改善其病變損害。[38-39]

單味藥材亦可通過多組織成分作用多信號靶點途徑共同發揮降血糖效用。綜上可知，降血糖的臨床表現主要圍繞胰島素功能水平發揮，常通過增加胰島素分泌，促糖轉運代謝，改善胰島素耐受性等作用實現，其相關靶點通路復雜多樣且部分未知，有待進一步整理歸納及研究。

4 現代應用

鑒于以上五味藥材其多樣化及功效顯著的藥理活性，且為藥食兩用，安全性高，在防治糖尿病以輔助性降血糖方面，現已被開發成多種產品供市場應用。為了解現階段的發展現狀，積極促進產學研性能，現將其進行簡要統計如下表2。經市場調查統計可知，該五種藥材除作藥用成方外，其應用現狀大都將其制成日?？墒秤闷?。茶飲料及保健品營養制劑居多，根據各自特點制成特色產品，如黃芪人參可作為湯料燉煮用、桑葉熬制粥、姜黃則可為食用色素及調味品等食品添加劑等。

表2 五味輔助降血糖類藥材現代輔用用法統計

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原該類藥材其安全性高，現市場藥食同源類產品多以搭配日常飲食，如與肉蔬烹食、制成營養素保健品類、茶飲大量銷售等，應用需求量大且范圍寬泛。因此市場亦需時時監督，通過服務健康大眾、不販賣過量產品并告知用法用量等方法管制，積極推動功能性產品的良性推廣，以達預防未病及輔助藥用之效。

5 總結與展望

本文以降血糖為研究方向，以藥食同源為著手點，分析黃芪、桑葉、葛根、姜黃、人參五味輔助性可降血糖藥材的功能活性作用機制及現代市場應用產品種類。在確定藥材品種后，明確黃芪多糖及黃芪甲苷、桑葉生物堿及多糖類、葛根素、姜黃素、人參皂苷及多糖等生物活性物質為主要發揮降血糖作用關鍵因素，且闡釋相關機制大多通過增加胰島素分泌，促糖轉運代謝，改善胰島素耐受性等靶點通路作用，并統計現市場應用廣泛的功能性產品多為茶飲料及保健品類，有待進一步多元化開發。該類藥材活性作用成分并不單一，故應加強藥材質量管控，將其制成功能性產品時也應充分考慮其他物質對人體健康影響，保證產品的高安全性。

糖尿病早已成為困擾大眾健康問題，其確切治療尚不能滿足治愈性，故須以預防及控制為主。藥食同源輔助類藥材貼近日常生活，既可減少糖尿病患者長期用藥依賴性及毒蓄積，又能輔以主藥強效降血糖，改善其順應性，還能有效預防糖尿病，降低發生率，提高免疫力達保健之效，適應各年齡層人群即作用范圍廣，且各產品與時俱進豐富了日常生活方式。該類降血糖藥材既可入藥功效顯著，亦可食用輔以主藥，為市場降血糖產品提供原料，發展前景可觀，其市場需求量潛力巨大。但該文章在梳理藥食同源輔助降血糖類藥材未盡完整，目前對于此研究亦不夠全面，望有更多藥材被深入挖掘、開發創新加工產品，以期藥材利用價值更大化，為大眾防治疾病提供越多的選擇。藥食同源降血糖藥材類應用市場前景廣闊，值得進一步研究，積極推動產學研模式發展。

在2020版中國防治2型糖尿病指南中明確指出中醫藥在糖尿病治療中具有協同降糖、改善癥狀和體征、防治并發癥等重要作用，故應當重視中醫藥理論的傳承，大樣本研究并發揚中藥寶庫中特色醫藥文化[40]。同時我國民族醫藥體系獨具特色，如藏醫藥將糖尿病列為優勢病種，有較好的臨床療效，但礙于種種因素未能將之大范圍應用。我們應將中醫藥及民族醫藥等我國的傳統醫藥文化與現代技術聯之契合共同防御疾病，打造良好的醫藥衛生發展壯局，促進我國醫藥事業進步。