中藥復方治療膿毒癥伴急性胃腸損傷用藥規律的數據挖掘研究?

陳 敏 凌琪華 王 倩

（上海中醫藥大學附屬曙光醫院，上海 201203）

膿毒癥是由于感染引起宿主反應失調導致的危及生命的器官功能障礙，最易累及胃腸道，膿毒癥激活炎癥細胞并釋放大量炎癥因子，使胃腸黏膜屏障破壞，大量細菌及內毒素釋放移位，又進一步啟動和加重炎癥反應，有文獻報道膿毒癥伴急性胃腸損傷（AGI）的發病率高達62%［1］。膿毒癥患者大多有不同程度的胃腸道功能障礙如腸鳴音減弱、持續腹脹或排便困難，目前臨床上對膿毒癥AGI缺乏特異性檢測指標及體系，主要根據癥狀、體征及影像判斷。AGI的臨床表現包括胃潴留、腹瀉、食物喂養不耐受綜合征、腹腔間隔室綜合征、腹腔內高壓、下消化道麻痹及腸管擴張等［2］。

傳統中醫理論中無“膿毒癥AGI”這一概念，根據其病證特點，多將其歸屬于“腹脹”“泄瀉”“反胃”“腸痹”“腸結”等范疇進行研究。中醫藥對膿毒癥AGI暫無統一的辨證論治標準，多項臨床研究證實了中醫藥的確切療效，中醫藥具有降低炎癥水平、促進胃腸道動力、改善黏膜屏障功能及調節機體免疫等多種功能，價格低廉且安全有效。本研究通過檢索中國知網等數據庫中有關中藥復方治療膿毒癥AGI的臨床文獻，結合中醫藥理論體系探索其用藥組方規律，以此推斷諸醫家對于膿毒癥的認識，以期為臨床用藥及中藥制劑研發提供參考?，F報告如下。

1 資料與方法

1.1 文獻來源

檢索中國知網數據庫（CNKI）、維普全文數據庫（VIP Database）、萬方數據知識服務平臺（WF Data）、中國生物醫學文獻服務系統（CBM）、PubMed、Web of Sci?ence中公開發表的中醫藥治療膿毒癥AGI的臨床文獻，檢索時間為2000年1月1日至2021年4月30日。

1.2 檢索策略

中文數據庫主題檢索方式：（“膿毒癥急性胃腸損傷”OR“膿毒癥胃腸功能障礙”OR“膿毒癥胃腸功能衰竭”）AND（“中藥”OR“中草藥”OR“中西藥”OR“中醫”OR“中西醫”）。英文檢索式以PubMed為例：（“Sepsis with Gastrointestinal Dysfunctio，Adult/Therapy”）OR（“Sepsis with Acute Gastrointestinal Injury”）OR（“Py?emia with Acute GastrointestinaI Dysfunction”）OR（“Gastrointestinal Function in Septic”）AND（“Tradition?al Chinese Medicine”）OR（“Chinese Drugs”）OR（“Chi?nese Herbal Medicine”）。

1.3 納入標準

1）選取2000年1月至2021年4月收錄的中醫藥治療成人膿毒癥AGI的文獻報道；2）診斷標準：膿毒癥參考2016年《膿毒癥與感染性休克治療國際指南》提出的膿毒癥診斷標準：Sepsis 3.0；AGI參考2012年歐洲危重病醫學會關于AGI的定義和處理指南；3）采用口服或鼻飼中藥制劑的中醫藥療法或聯合西醫常規治療；4）有明確具體的療效評價為中醫藥干預有效；5）同一組方來自不同研究團隊均納入；相同研究內容的不同報道，合并數據納入。

1.4 排除標準

1）研究對象診斷標準不符合膿毒癥AGI，或為動物實驗、細胞實驗；2）干預措施無口服中藥劑治療或僅為灌腸、針刺者；3）無具體中藥組方的文獻；4）療效指標不明確的文獻。

1.5 數據的規范與數據庫的建立

1.5.1 數據庫的建立 初步檢索出497篇中文文獻，51篇英文文獻。采用NoteExpress軟件建立“膿毒癥AGI”臨床文獻數據庫，去除重復文獻后，通過閱讀文獻題目、摘要及全文，根據納入標準、排除標準整理剔除493篇文獻，最終確定符合本研究標準的中文文獻54篇，英文文獻1篇，提取文獻的中藥復方并按規范統一標準后錄入Excel 2019建立數據庫。

1.5.2 數據庫的規范 參考2004年版《中醫藥學名詞》、2015年版《中華人民共和國藥典》對文獻中涉及的中藥名稱進行統一標準，如“栝樓”統一為“瓜蔞”，對炮制類的中藥，如“酒大黃”統一為“大黃”。如以上標準中沒有提及且不便于歸類的中藥，按原文獻予以保留。

1.6 數據分析

對55首中藥復方整理建立數據庫，采用Excel 2019進行頻次統計分析，應用頻次分析挖掘藥物及性味歸經的組成情況；采用SPSS Statistics 26.0聚類分析中的系統聚類算法分析治療膿毒癥AGI方劑的常用藥物；運用Apriori算法對高頻藥對進行關聯規則分析。統計與分析由2人獨立交叉核查完成，以確保結果的準確性。

2 結果

2.1 藥物使用頻次、頻率分析

經除重、納排標準篩選后，共有55篇文獻納入分析。收錄病例3 386人，涉及處方55首，中藥103味，藥物出現頻數總計497次，其中大黃（37次，7.44%）使用頻率最高，其次為甘草（32次，6.44%）、茯苓（21次，4.23%）。其中，單味中藥使用頻率排名前10位依次是大黃、甘草、茯苓、半夏、黃連、枳實、人參、白術、干姜、厚樸。使用頻次≥10次的中藥共14味，見表1。

表1 藥物使用頻次頻率分布表（頻次≥10次）

2.2 藥物功效分析

將頻次≥6次的藥物歸為高頻藥物，共計12味，參考《中華人民共和國藥典》進行功效歸類，使用頻次最高的是補虛類（120次，25.64%）、清熱類（75次，16.03%）、瀉下類（50次，10.68%），見表2。

表2 高頻藥物功效歸類表（頻次≥6次）

2.3 藥物性味、歸經分析

藥物的四氣分為寒、熱、溫、涼、平5個類別，其中頻次排名前3的為寒（172次，34.75%）、溫（157次，31.72%）、平（96次，19.39%），見圖1。藥物的五味分別為苦、甘、辛、酸、咸5個類別，其中使用頻次排名前3的分別為苦（276次，39.04%）、甘（216次，30.55%）、辛（148次，20.93%），見圖2。中藥的經絡歸經應用頻次前3的依次為脾（342次，15.95%）、胃（290次，13.53%）、肺（221次，10.31%）經，見圖3。

圖1 藥物四氣雷達圖

圖2 藥物五味雷達圖

圖3 藥物經絡歸經雷達圖

2.4 系統聚類分析

采用SPSS Statistics 26.0對用藥頻次≥8的高頻藥物進行系統聚類分析，可得到聚類冰柱圖，見圖4。根據冰柱圖結果，可得到5個有效聚類群，分別為C1：附子、黃芪、當歸；C2：黃芩、陳皮；C3：赤芍、芒硝；C4：厚樸、干姜、白術；C5：黃連、半夏。

圖4 高頻藥物聚類冰柱圖

2.5 配伍規律和關聯規則分析

應用關聯規則挖掘方法，設置“支持度”為10，得到頻次≥10的藥對27對，見表3。運用Apriori算法對使用頻次≥10的高頻藥對進行關聯規則分析，設置參數為支持度≥20%，置信度≥60%，共得出9條藥對與藥組關聯規則，整理后的關聯規則見表4。采用python軟件對使用頻次≥5的中藥進行中藥關聯網絡圖分析，節點顏色代表不同的中藥，節點大小代表藥物使用頻率高低，連接線的疏密代表關聯程度，見圖5。

3 討 論

膿毒癥伴AGI，中焦太陰脾、陽明胃與大腸受邪是其最常見病因，《溫病條辨·中焦篇》第37條指出“溫熱等皆因于火，以火從火，陽明陽土，以陽從陽，故陽明病居多。濕溫則以濕從濕，太陰陰土，以陰從陰，則太陰病居多”。傳統中醫理論中無“膿毒癥AGI”這一概念，根據其病證特點，多將其歸屬于“腹脹”“泄瀉”“反胃”“腸痹”“腸結”等范疇。余國友教授［3］認為本病以脾胃虛弱為本，氣滯腑實為標，重視化瘀解毒、利濕泄濁。許敏怡等［4］提出膿毒癥AGI應從濕、熱、瘀論治。通過文獻研究和病例回顧發現，中醫治療膿毒癥AGI主要以瀉熱通腑、益氣健脾為治則，常用方劑有大承氣湯、大黃附子湯、半夏瀉心湯［5-7］等。但中醫藥對膿毒癥AGI缺乏統一的辨證論治標準。

通過數據挖掘發現，治療膿毒癥AGI用藥頻次≥10次的中藥中，大黃、芒硝瀉熱通腑，半夏、黃連辛開苦降，人參、白術、茯苓補氣健脾，陳皮、枳實、厚樸行氣導滯，赤芍涼血散瘀，黃芩、甘草清熱解毒，干姜溫中散寒。以藥測證，病證相合，高頻藥物結果可間接反映出本病病機具有熱結、血瘀、脾虛的特點，以及腹脹、排便不暢為常見癥狀。其中，大黃的使用頻率最高，是膿毒癥AGI處方中的核心藥物?，F代藥理研究發現大黃提取物具有抑菌抗炎、免疫調節、保護臟器功能及改善胃腸功能等作用［8］。

通過對膿毒癥AGI的藥物功效分析可知，功效主要以補虛、清熱、瀉下為主。田兆華［9］采用大承氣湯鼻飼治療膿毒癥AGI，發現通腑瀉下藥物可明顯降低腸黏膜屏障損傷程度，改善APACHEⅡ評分及腸鳴音、腹內壓，促進腸蠕動功能恢復。王珊珊等［10］采用益氣清熱化濕的中藥方劑治療膿毒癥AGI，結果提示患者胃腸功能及CRP、PCT、WBC、NEU%等炎癥指標明顯改善。膿毒癥AGI初期以實證為主，治以清熱瀉下通腑；中后期以虛實夾雜或虛證為主，治以補虛益氣，輔以祛邪。

通過對膿毒癥AGI的藥物性味分析可知，藥性以寒、溫、平為主。郭琪鈺［11］對膿毒癥AGI中醫證型分布規律進行研究，發現實證以腸熱腑實證為主，故用藥偏寒涼，寒藥清熱、瀉火、通腑；虛證以脾胃氣虛多見，故用藥以溫補為主，溫藥能溫中、散寒、助陽。平性之藥不攻不伐，能補能和。藥味以苦、甘、辛為主，苦能瀉火、燥濕，甘能補中、緩急，辛能發散、行氣，諸藥合用，散中有收，一宣一降。藥物歸經主要是脾、胃、肺經?！端貑枴そ浢}別論》云“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾。脾氣散精，上歸于肺”。高薇薇等［12］認為膿毒癥AGI的病機主要是氣機逆亂、脾胃功能失調。脾胃為生氣之源，肺為主氣之樞，脾肺一升一降，則氣機條暢，津液代謝正常。左阿芳等［13］采用參苓白術散聯合西醫常規治療，發現培土生金法可明顯降低膿毒癥AGI患者住院時間、死亡率，改善腸功能，提高免疫功能。

通過對聚類冰柱圖結果分析，C1聚類群由附子、黃芪、當歸組成，溫中散寒與益氣活血藥相配伍，主要用于脾陽虛弱證的膿毒癥AGI。C2聚類由黃芩、陳皮組成，清熱瀉火與理氣調中藥相配伍，主要用于熱結氣滯證的膿毒癥AGI。C3聚類由赤芍、芒硝組成，清熱涼血與瀉熱通腑藥相配伍，主要用于腸熱腑實證的膿毒癥AGI。C4聚類由厚樸、干姜、白術組成，溫中健脾與行氣寬中藥相配伍，主要用于脾虛氣滯證的膿毒癥AGI。C5聚類由黃連、半夏組成，瀉火燥濕與和胃消痞藥相配伍，主要用于寒熱錯雜證的膿毒癥AGI。由此可見，膿毒癥AGI實證治以清熱瀉下為主，虛證以溫中補虛為主。

運用Apriori算法對高頻藥物進行關聯規則分析，表4顯示大黃、甘草支持度最高，為膿毒癥AGI的常用藥對?，F代藥理研究證實大黃可改善胃腸動力，促進胃腸黏膜屏障修復，清除內毒素，抑制炎癥反應［14］。甘草具有抗炎抗病毒、調節免疫、保護胃腸黏膜，降低COX-2活性等作用［15］。此外，人參、干姜的置信度最高，顯示膿毒癥AGI常用補虛藥、溫里藥，符合古今用藥規律，對臨床選方用藥有一定的啟發和借鑒意義。

胃腸道被稱為“機體應激時的器官之一”［16］，膿毒癥胃腸功能損傷，腸內細菌及內毒素移位，導致多種炎癥介質釋放，促使SIRS發生，甚至誘發MODS，病情進展迅速，致死率高，預后差。文獻數據庫記載了大量中醫藥治療膿毒癥AGI的醫案，本研究通過篩選已發表的中醫藥治療膿毒癥AGI的臨床文獻，并運用數據挖掘進行分析，發現膿毒癥AGI的病機具有熱結、血瘀、脾虛的特點，腹脹、排便不暢為常見癥狀，治療上實證以清熱瀉下為法，虛則溫中補虛。臨床遣方用藥時，膿毒癥AGI初期以實證為主，常用藥物如大黃、芒硝瀉熱通腑；中后期以虛實夾雜或虛證為主，治以補虛益氣，輔以祛邪，可配以人參、白術、茯苓等甘平之品健脾和中；兼有血瘀者，酌加赤芍、當歸活血通絡；兼有熱結者，酌加黃芩、黃連清熱解毒；兼有氣滯者，酌加厚樸、枳實消食導滯；兼有痰濕者，酌加半夏、陳皮化痰散結；兼有寒凝者，酌加干姜、附子溫陽散寒。此外本研究具有一定的局限性，由于醫療數據具有多態性、海量性、不完整性、時間性及冗余性導致文獻質量參差不齊，因而本研究結果有待大樣本的臨床調查研究，以更好地指導臨床實踐。