組蛋白修飾調控骨骼肌再生過程中肌衛星細胞命運的研究進展

邢敬亞 芒 來 劉桂芹 張心壯*

(1.內蒙古農業大學動物科學學院，內蒙古自治區馬屬動物遺傳育種與繁殖學重點實驗室，內蒙古農業大學馬屬動物研究中心，呼和浩特010018；2.聊城大學農學院，山東黑毛驢高效繁育與生態工程技術研究中心，山東毛驢產業科技協同創新中心，聊城252059)

在電子顯微鏡下觀察到成年的骨骼肌纖維外圍附著圓形的單核細胞，這些細胞就是骨骼肌衛星細胞(skeletal muscle satellite cells，SCs)，它們與肌纖維質膜有密切聯系。骨骼肌再生是由骨骼肌衛星細胞增殖分化開始的，它是一群附著在肌肉組織中的成體干細胞，對骨骼肌的生長、內環境穩定和損傷后修復非常重要。在新生兒或者幼年階段，肌纖維的數量保持不變，但是每個肌纖維可以通過骨骼肌衛星細胞的融合而變大，在正常情況下，成年的哺乳動物骨骼肌衛星細胞處于靜止狀態[1]，受到刺激或誘導時被激活，進行增殖、分化并與原有的骨骼肌細胞融合，形成新的肌纖維[2-3]。大量的研究表明，肌肉再生過程中骨骼肌衛星細胞的增殖和分化受多種因素的影響，包括營養素、表觀遺傳調控及信號通路介導的生肌調控因子的影響[4-8]。研究發現，添加多酚化合物也可以使腺苷酸活化的蛋白激酶(AMP activated protein kinase，AMPK)信號通路激活受阻，導致泛素-蛋白酶解途徑受阻，下調下游叉頭框轉錄因子(Forkhead box O，Foxo)的磷酸化水平，進而抑制成肌細胞的分化和線粒體生物合成[9]。Irazoqui等[10]通過體外成肌細胞(C2C12)試驗證明，補充維生素D3能夠介導絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信號通路參與調節細胞周期進程，促進成肌細胞的增殖。研究還發現氨基酸添加水平可以通過激活信號通路進而促進骨骼肌衛星細胞的分化[11-12]。以上研究均說明了營養素參與了骨骼肌衛星細胞的生命過程。骨骼肌衛星細胞必須經過多種細胞命運的轉化才能達到完全分化狀態，以完成肌纖維的修復。這些中間細胞的命運均共享同一個基因組，但是每種細胞的命運需要基因組中特異基因的表達決定，而表觀遺傳學在不改變DNA序列的基礎上，在功能水平調控基因表達，增加基因調控的復雜性，進而實現不同細胞特征和功能的可遺傳變異，主要包括組蛋白修飾、長非編碼RNA、DNA甲基化以及轉錄因子的結合等[13-14]。組蛋白在調控骨骼肌再生和修復過程中經歷了各種各樣的翻譯后修飾，包括乙?；?、泛素化、二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)核糖化和甲基化，組蛋白修飾和轉錄之間的關系揭示了表觀遺傳是如何調控基因表達的。

每個細胞內的DNA都是獨一無二的，大多數沒有表達的基因均存在于細胞質中，而多數轉錄的基因聚集在細胞核內，細胞間這種獨特的核組織結構是建立在特異基因表達的基礎上。DNA與核小體的結合成就了染色質的流動狀態，核小體移位允許未標記的組蛋白摻入其中，組蛋白修飾改變了核小體的化學性質和穩定性，這種更新機制對調節細胞命運和分化的過程至關重要。本文章概述了骨骼肌再生過程中肌衛星細胞命運轉變的發生機理，并結合前人的研究對組蛋白修飾調控骨骼肌衛星細胞靜息、激活以及增殖分化過程的最新研究內容進行綜述，為進一步研究骨骼肌衛星細胞命運調控機制、促進哺乳動物骨骼肌發育及損傷修復提供參考依據。

1 骨骼肌衛星細胞調節骨骼肌的再生

骨骼肌是哺乳動物機體的重要組成部分，約占體重的40%[15]。骨骼肌衛星細胞在正常情況下處于靜息狀態，當受到刺激后如受傷或患病誘導骨骼肌衛星細胞激活，其開始進行增殖分化并促進新纖維的形成，排列成肌肉組織[16]，骨骼肌衛星細胞這種自我更新的狀態說明其具有干細胞的特性，并且參與肌肉的發育和再生[17]。

Pax基因家族(Pax3和Pax7)是成肌過程中的2個上游轉錄因子，可以通過調節下游一系列的肌源調控因子(MRFs)，如生肌決定因子(myogenic determination gene，Myod)、生肌調節因子5(myofactor 5，Myf5)、生肌調節因子4(myofactor 4，Myf4)和肌細胞生成素(myogenin，Myog)[5,18]的表達決定肌衛星細胞命運[19]。Pax3主要在胚胎的肌肉發育過程中發揮作用，僅在膈肌等肌肉組織細胞中高表達，在其他肌肉中表達水平較低；而Pax7則在個體出生后的肌肉發育中起作用，在成年個體肌衛星細胞中高度表達[5]。Pax3和Pax7通過表觀遺傳機制調節Myf5和Myod的表達，使Myf5和Myod在肌細胞中快速上調以激活骨骼肌衛星細胞[20]，由此肌衛星細胞開始分化為成肌細胞，融合為肌管，成熟為肌纖維。骨骼肌衛星細胞在靜息狀態下Pax7和Foxo高度表達[21]，同時Myf5和Myod也被轉錄，但是轉錄后可抑制其翻譯[5,22]。肌肉受到損傷后，部分肌衛星細胞開始進行有絲分裂，細胞中Myf5和Myod開始表達，而Pax7表達開始減少，并且不再表達Foxo蛋白。隨著肌衛星細胞的不斷分裂，Pax7和Myf5表達受到抑制，而Myog誘導肌衛星細胞退出細胞周期，開始分化[5,23]。最后隨著多核肌纖維的形成，Myod表達逐漸下降，而Myf4和Myf6在肌纖維中開始高度表達[24-26]。試驗發現肌肉在受損3 h之后就可以檢測到Myod和Myf5的表達，說明細胞激活后Myod和Myf5能夠快速有效地促進成肌細胞的狀態轉換[27-28]。由此可見，MRFs在調控骨骼肌衛星細胞命運的過程中有重要的作用，但是MRFs需要與廣泛表達的E蛋白以及肌細胞增強家族的轉錄調控因子合作，從而誘導肌肉特異性基因表達[29]。

2 組蛋白修飾調控骨骼肌衛星細胞的靜息和激活

2.1 骨骼肌衛星細胞的靜息和激活狀態

靜息狀態是指細胞在細胞周期的G0期進入了可逆循環的驟停狀態。通過分離培養未受損傷的骨骼肌衛星細胞研究染色質和表觀遺傳調控在維持細胞靜息狀態的作用，以確定細胞保留了靜息狀態的特征。Machado等[30]采用原位固定技術將分離前細胞鎖定在靜息狀態，發現在肌肉再生過程中，MRFs的表達具有明顯的順序性。肌肉損傷后，肌衛星細胞被激活并退出靜息狀態，激活的肌衛星細胞經MRFs調節分化為成肌細胞，成肌細胞能夠相互融合為成肌管或肌纖維，以恢復受損的肌肉(圖1)[31-32]。研究發現，在骨骼肌衛星細胞分離的短時間內觀察到組蛋白H3上的表觀遺傳標記發生了廣泛的變化，但是這段時間內沒有發現DNA甲基化的差異[33-34]?；谶@些發現，我們推測使用原位固定技術分析收集的表觀遺傳信息并不能完全代表細胞的靜息狀態，而是一種處于靜息和激活之間的一種轉變，即早期激活[35-36]。

靜息狀態的維持需要抑制編碼細胞周期蛋白和促進細胞周期退出的基因，在靜息期的肌衛星細胞中，腫瘤抑制基因(P53)被證實了可以保持可逆的細胞周期停滯，而腫瘤抑制因子(ARF)可導致細胞周期停滯和衰老[35,37]。為了維持這種平衡狀態，不同途徑促進了靜息期骨骼肌衛星細胞的轉錄網絡，特別是Foxo轉錄因子的表達，如Foxo1、Foxo3和Foxo4是維持衛星細胞靜息所必需的[21]。Foxo3參與Notch通路的調控，使肌衛星細胞在自我更新過程中恢復靜息狀態[38]，激活Notch信號通路會維持骨骼肌衛星細胞的靜息和增殖狀態，抑制其分化，故激活的Notch信號通路導致癌基因(MDM2)表達減少，P53表達的積累可以維持細胞周期的停滯[37,39]。ARF則需要保持抑制狀態，以防止肌肉干細胞衰老[37]。

到目前為止，骨骼肌衛星細胞維持靜息狀態的調節機制研究有限，體外細胞培養試驗發現，多條信號通路參與了維持骨骼肌衛星細胞的靜息狀態[40]。細胞在靜息狀態時，染色質的高度聚合狀態導致轉錄水平相對較低[41]，但是許多基因仍然表達，包括DNA轉錄但不編碼蛋白的MRFs，這說明了除了轉錄調控以外的其他機制也會調節細胞的命運，包括Myf5和Myod1 mRNA的核保留情況。換句話說，Myf5和Myod1的表達需要最小化，這種最小化必須通過表觀遺傳遺傳機制調控。此外，有人推測，骨骼肌衛星細胞長時間的靜息和遺傳物質的保真度是由表觀遺傳學決定的，盡管這一假說還未有明確的證據[34,42]。但事實上組蛋白H4第20位賴氨酸二甲基化標記(H4K20me2)是染色質高度緊密折疊和抑制Myod1表達所必需的[41,43]。

Pax7：Pax基因家族7 paired box gene 7；Foxo：叉頭框轉錄因子O亞家族 forkhead box O；Myf5：生肌調節因子5 myofactor 5；Myod1：生肌決定因子1 myogenic determination gene 1；Myog：肌細胞生成素 myogenin。

2.2 組蛋白修飾調控骨骼肌衛星細胞的靜息和激活

Pax7和Foxo轉錄因子的表達是骨骼肌衛星細胞靜息狀態的關鍵特征，但是它們在靜息狀態的表達是如何調控的尚不清楚。組蛋白修飾通過改變殘基上的修飾狀態進而改變特異基因的表達水平，促使細胞發揮特異的功能。研究表明，維持骨骼肌衛星細胞靜息狀態的生肌調控因子Pax7主要受H3K4me3組蛋白修飾標記調控，在激活的衛星細胞中，MRFs如Myog明顯抑制其組蛋白修飾[44]，同時Pax7分別受到組蛋白Polycomb(PcG)和Trithorax(TrxG)的拮抗作用，分別抑制或激活其表達。研究還發現，在其啟動子添加H3K4me3組蛋白修飾標記后，激活和增殖狀態下的骨骼肌衛星細胞中未發現Pax7的表達，而靜息狀態下的衛星細胞中Pax7表達沒有受到干擾[45]。細胞為了維持靜息狀態，需要表達特異性抑制因子阻止細胞周期的進入。如上所述，細胞周期抑制劑的選擇是必不可少的，抑制因子的表達才能使細胞永久性的退出細胞周期。當肌肉受到刺激時，多梳基因家族(PcG)-多梳抑制復合物(PRC)2的催化亞基(Ezh2)可誘導轉錄因子啟動子上的組蛋白修飾，通過抑制組蛋白H3第27位賴氨酸上三甲基化(H3K27me3)修飾，下調Pax7基因表達[41]。通過染色質免疫共沉淀測序(chromatin immunoprecipitation-sequencing，CHIP-Seq)結合轉錄組數據分析靜息和激活狀態下骨骼肌衛星細胞表觀遺傳圖譜發現，MRFs如Myf5和Myod的轉錄啟動子上存在大量的H3K27me3修飾標記，并且允許細胞激活。同時，除了MRFs之外，Ezh2癌基因調控組蛋白賴氨酸甲基轉移酶在靜息期的骨骼肌衛星細胞中表達，確保成年動物機體的肌衛星細胞庫保持穩態狀態[46]。但是特異性敲除Ezh2會導致骨骼肌衛星細胞增殖能力下降，肌肉受損后骨骼肌再生以及肌衛星細胞自我更新能力降低[18,46]。

3 組蛋白修飾調控骨骼肌衛星細胞的增殖和分化

3.1 調節骨骼肌衛星細胞的增殖

肌肉品質取決于肌肉纖維的特性，纖維數量、類型以及橫截面積等形態特征是肌肉品質的主要決定因素[47]。在幼年期，肌纖維增大主要依賴于骨骼肌衛星細胞的增殖、分化和融合，細胞不斷增殖受細胞周期蛋白和轉錄調控因子的共同作用。細胞周期蛋白需要維持在較高表達水平，且MRFs需要維持在較低水平，才能保證肌衛星細胞的增殖狀態。Singh等[18]研究發現，Myod1的表達在骨骼肌衛星細胞中起重要作用，它是細胞激活和增殖所必需的，Myod1在細胞增殖過程中抑制分化基因，同時也可在分化期激活促分化功能的基因。Myod1在增殖和分化的過程中看起來是矛盾的，但是它確實既可以抑制特定基因，又可以激活特定基因[48]。在增殖期，Myod1、肌細胞增強因子2D(MEF2D)和轉錄中介因子1(KAP1)共同作用于細胞的分化，穩定2個共抑制酶(G9A、HDAC1)[49-50]和共激活酶(P300、LSD1)[51-52]之間的關聯，這種增強型復合體組裝在啟動子上建立了一種穩定的染色質狀態，當抑制酶占主導作用時即限制基因的表達。組蛋白甲基轉移酶(HMT)在Myod1啟動子及其遠端調控區(DRR)增加了組蛋白H3第27位賴氨酸上二甲基化(H3K27me2)標記，其位點加入H3K27me2標記后可以誘導早期激活的衛星細胞形成異染色質并降低Myod1的表達[40]。這一機制也是在靜息期抑制Myod1表達所必需的[42]。雖然調控H3K27me2標記的酶尚不清楚，但是維持這一標記的機制已經被揭開。另一項研究揭示了p38 MAPK信號轉導通路受到刺激被激活后，在Myod1絲氨酸(Ser)199和200位點發生蛋白磷酸化，從而允許組蛋白H3K9甲基轉移酶(SUV39h1/KMT1a)結合到Myog，減少其在增殖過程中的表達。此外，與組蛋白去乙?；?HDAC)1/2相關的轉錄抑制因子鋅指轉錄因子(SNAI1)可與分化相關基因(E-box)結合，從而阻止Myod1與靶基因表達的結合[53]。這一機制揭示了SNAI1/HDAC1/2復合體通過阻斷Myod1啟動分化而促進細胞增殖的作用。研究還發現Deltex2結合蛋白通過導致組蛋白脫甲基酶(JMJD1C)泛素化并抑制其去甲基化酶的活性以維持Myod1啟動子和DRR上H3K27me2標記，進而抑制細胞分化[54]。

維持衛星細胞的增殖，僅抑制分化是不夠的，還必須維持與細胞周期進程相關基因的表達。組蛋白脫乙?；鸵阴；瘜≡葱苑只兄匾淖饔?，尤其是在Myod靶基因上，可促進分化進程[5,55-56](圖2)。在原代小鼠成肌細胞中，E2F1/ p300/CBP相關因子(PCAF)復合物可以增強轉錄因子E2F1靶基因啟動子上的PCAF占有率和組蛋白乙?；瘶擞?，從而允許通過G1/S細胞周期檢查點[57]。除了乙?；D移酶的富集，在許多不同類型細胞研究中表明E2F1可以介導賴氨酸甲基轉移酶2(KMT2)家族的組蛋白H3第4位賴氨酸(H3K4)甲基轉移酶的富集[58]。在肌細胞系統中，增殖的C2C12細胞通過混合譜系白血病5蛋白(MLL5)在細胞周期基因A2上沉積H3K27me3標記，這是通過G1/S細胞周期檢查點所必需的因子[59]。最后C2C12細胞中的組蛋白甲基轉移酶Set2通過降低細胞周期蛋白水平而影響G1/S和G2/M期轉變。這一結果說明了組蛋白甲基轉移酶Set2在維持成肌細胞增殖方面具有重要功能[60]。同時Byrne等[61]發現在剛出生的綿羊骨骼肌基因組中H3K27me3與染色體構型和基因功能密切相關，屬于抑制性染色質標記，大量存在于基因啟動子中且密度不同，以抑制MRFs基因的表達。以上研究結果均表明組蛋白修飾有助于維持細胞周期進程，同時還能調控骨骼肌衛星細胞的增殖。

3.2 調節骨骼肌衛星細胞的分化

骨骼肌衛星細胞的分化起始于細胞退出細胞周期，由多種抑制細胞周期基因的機制與分化起始機制共同調控。Blais等[62-63]研究發現，骨骼肌衛星細胞分化時細胞抑制基因啟動子上有大量H3K27me3富集，H3K27的三甲基化在抑制細胞周期基因表達方面起著重要作用，增殖期H3K27me3可抑制細胞周期蛋白依賴性激酶抑制因子(CDKN2B)基因表達，同時在分化期轉錄起始區域呈現抑制修飾減少的現象，進而促進細胞退出細胞周期進入分化狀態。這些結果揭示了組蛋白修飾調控細胞分化的重要性。

細胞向分化轉變的第一步是通過細胞周期阻滯進而阻止衛星細胞的增殖。在此前提下，Pax7的表達勢必要下調。PcG-PRC2的催化亞基Ezh2受轉錄因子Yin-Yang1(YY1)的調節，上調Pax7的啟動子區域的H3K27me3修飾，調控成肌分化過程[45]。在參與細胞分化的轉錄因子中，E2F是一個由8個蛋白組成的家族，包括視網膜母細胞瘤相關蛋白(RB)、視網膜母細胞瘤樣蛋白1(RBL1)和視網膜母細胞瘤樣蛋白2(RBL2)，是細胞分裂和決定細胞命運的中心調控因子，它們的功能是控制蛋白質靶基因的表達，調節細胞周期，促進細胞分化[64-65]。RB可以與HDAC1結合維持細胞增殖，也可以與轉錄因子E2F4相互作用調節細胞退出細胞周期。同時RB還可以招募半胱氨酸甲基轉移酶(HMT)在促進細胞周期相關蛋白靶基因啟動子上增加H3K9me3和H3K27me3標記，減少特異基因表達，調節細胞周期的退出并開始分化。Hsu等[66]在小鼠胚胎干細胞中將E2F4特異性敲除后，發現E2F4可與RB家族成員相互作用作為一種與細胞周期停滯有關的轉錄抑制因子。這種抑制機制依賴于核心蛋白復合體(PRC1和PRC2)，其中H3K9me3和H3K27me3的標記建立了一種沉默狀態[67]，這是由于致死因子惡性腦瘤樣蛋白1(L3MBTL1)的催化亞基E2F4與異染色質蛋白(HP1γ)相互作用導致染色質聚合復合體募集到靶基因，進而維持這種沉默狀態[68]。

Myod1和Myog的表達對衛星細胞分化也是必不可少的。Myod1表達的增加是由于JMJD1C蛋白驅動H3K9me3標記在其啟動子上去甲基化的結果[49]。Myod1高水平表達后，SNAI1/HDAC1/2復合物和Myod1在靶基因E-box處發生轉換以促進分化[48]。Myod1、MEF2D和Foxo3等轉錄因子在MRFs啟動子上形成的轉錄活性狀態依賴于多種表觀遺傳酶的聯合作用。激活Myog基因的第1步就是通過賴氨酸去甲基化酶(JMJD2/KDM4A)在啟動子上去除H3K9me2和H3K9me3抑制性標記[69]。一旦抑制標記被去除，啟動子就可以被修飾并允許轉錄。第1個標記是啟動子上H3R8me2的二甲基化，這是通過一種Ⅱ型精氨酸甲基轉移酶5(PRMT5)實現的[70]。H3R8me2標記后，其可以通過染色質重塑酶(BRG1)識別修飾的組蛋白“尾巴”，使染色體重塑復合體(SWI/SNF)穩定地結合。之后SWI/SNF與啟動子結合并允許RNA聚合酶結合到DNA上進行轉錄。此外組蛋白轉移酶(SETD7)被Myod1靶向Myog啟動子引入H3K4me1標記，SETD7蛋白是分化所必需的，因為其沉默會導致肌管數量減少和阻斷Myog的表達[60]。

最后，當完全分化時，成肌細胞在肌肉特異性膜蛋白Myomarker和Myomerger的作用下融合形成多核肌纖維。目前對于Myomarker和Myomerger蛋白的表觀遺傳調控尚不清楚，但是正向調控的CDON膜蛋白已經被證明受組氨酸甲基轉移酶的調節，它在轉錄起始點沉積了H3K36me2的二甲基化，以防止多梳介導的基因沉默[71]。而且在不影響重鏈肌球蛋白(MHC)表達的條件下組蛋白甲基化酶(ASH1L)缺失會導致體外培養的小鼠和人的心肌細胞融合能力下降，但不會影響MHC的表達。由此可以想象，表觀遺傳調節細胞融合的機制將很快被研究。

DNMT3：DNA甲基轉移酶3 DNA methyltransferase 3；Class Ⅰ HDACs：Class Ⅰ選擇性組蛋白去乙?；?class Ⅰ histone deacetylases；Class Ⅱ HDACs：Class Ⅱ選擇性組蛋白去乙?；?class Ⅱ histone deacetylases；Mybbp1a：Myb結合蛋白1a Myb-binding protein 1a；MEF2：肌細胞增強因子2 myocyte enhancer factor 2；Suv39H1：組蛋白甲基化酶 histone deacetylase；MBD2：甲基-CpG結合結構域蛋白2 methyl-CpG-binding domain protein 2；HP1：異染色質蛋白 heterochromatin protein 1；G9a：常染色質組蛋白賴氨酸N-甲基轉移酶2 euchanromatic histone-lysine N-methyltransferase 2；MLL1/3/4：MLL家族蛋白 mixed lineage leukemia；Sirtuins：去乙?；?deacetylase；PCAF：P300/CBP相關因子 P300/CBP associated factor；Id：分化抑制因子 inhibitor of differentiation；ZEB1：E盒結合鋅指蛋白1 zinc finger E-box-binding protein；Snail：鋅指轉錄因子 zinc-finger transcription factors；JMJD2A：含Jumonji結構域蛋白2A jumonji domain containing 2A；KDM1A：賴氨酸特異性組蛋白去甲基化酶1 lysine-specific histone demethylase；Set7/9：蛋白賴氨酸甲基化轉移酶家族成員 protein lysine methyltransferases；RNA Pol Ⅱ：RNA聚合酶Ⅱ RNA polymerase Ⅱ；MyoD：生肌決定因子 myogenic determination gene；Six4：Six同源盒蛋白4 six homeobox 4；Spt6：轉錄延長因子 suppressor of Ty6；SRCAP：染色質重塑酶 snf2-related CBP activator protein；p38：p38絲裂原活化蛋白激酶 p38 mitogen-activated protein kinase；p300：E1A相關p300蛋白 E1A-associated p300 protein；Epc1：聚梳同源物增強子1 enhancer of polycomb homolog 1；SRF：血清反應因子 serum response factor；Prmt4/5：蛋白質精氨酸甲基轉移酶4/5 protein arginine methyltransferase 4/5; TrxG：trxG基因 trithorax group gene；H2A.Z：組蛋白H2A變體 histone H2A variant；Safb1：核基質結合因子 scaffold attachment factor b1；TRF3/TAF3：TBP相關因子 TBP-related factors。

4 小 結

哺乳動物骨骼肌發育是一個非常復雜的生物學過程，對于骨骼肌衛星細胞參與修復骨骼肌再生的機制早在很久以前便開始研究了。組蛋白修飾能夠通過改變殘基上的修飾狀態來實現差異基因表達，如H3K27me3，其可以與成肌分化相關基因特異性結合，起到調節骨骼肌增殖分化的作用。MRFs發現以后，對組蛋白修飾調控肌衛星細胞的遺傳機制有了更深的了解，同時對在肌肉再生過程中組蛋白轉錄后調控有了進一步的見解，但其對骨骼肌發育機制的具體調控過程尚不清楚。本文分別闡述了組蛋白修飾在靜息、激活、增殖和分化狀態下是如何調控骨骼肌再生過程中肌衛星細胞命運的，進一步說明了組蛋白修飾在肌肉再生過程中的重要作用，能夠更好地理解組蛋白修飾與骨骼肌衛星細胞增殖分化機制的直接關系，為深入了解骨骼肌衛星細胞命運和肌肉高效再生提供新的研究方向。但是，組蛋白修飾調控肌衛星細胞在肌肉再生過程中的發生機制具有很強的復雜性，這些機制中任何一種發生失調都可能導致生肌程序的異常，從而無法修復受損的肌纖維。因此，組蛋白修飾調控骨骼肌發育機制研究還需進一步深入，為促進哺乳動物個體生長、改善肌肉再生和促進病理狀態下肌肉平衡提供解決途徑。