腫瘤浸潤性淋巴細胞免疫治療的研究進展

楊涵 陳超 王沖

摘 要 腫瘤浸潤性淋巴細胞（tumor-infiltrating lymphocytes， TILs）免疫治療通過體外分離、擴增和回輸患者自己的能特異性識別腫瘤組織的腫瘤浸潤性T淋巴細胞來治療腫瘤，是目前主要的過繼性細胞免疫治療類型之一。TILs已在用于實體瘤治療的臨床試驗，尤其是在用于轉移性黑色素瘤患者治療時顯現有令人鼓舞的臨床效果。然而，TILs治療也面臨一些挑戰，如腫瘤相關抗原反應性T細胞難以分離及其在體內的持久性和安全性等。本文概要介紹TILs治療的產品生產過程、臨床應用的可行性、臨床研究進展，以及TILs治療面臨的挑戰和解決措施，供TILs治療的研究與開發者參考。

關鍵詞 腫瘤浸潤性淋巴細胞 實體瘤 臨床研究

中圖分類號：R979.19 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2022）11-0017-05

引用本文 楊涵， 陳超， 王沖. 腫瘤浸潤性淋巴細胞免疫治療的研究進展[J]. 上海醫藥， 2022， 43（11）： 17-21.

Research progress in tumor-infiltrating lymphocytes immunotherapy

YANG Han， CHEN Chao， WANG Chong

（Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection， Shanghai 201210， China）

ABSTRACT Tumor-infiltrating lymphocytes （TILs） therapy is one of the main types of adoptive cellular immunotherapy by harvesting infiltrated lymphocytes from tumors followed by ex vivo expansion and then infusing them back to patients themselves. TILs therapy has shown encouraging clinical effects in clinical trials against solid tumors， especially in treating metastatic melanoma. Nevertheless， various barriers restrict the efficacy and prevent the widespread use of TILs therapy， such as the difficulty of isolating tumor-associated antigen-reactive T cells and their persistence and clinical safety in vivo. Herein， we summarize the manufacturing process of TILs and the feasibility analysis of the clinical application and discuss the advances in clinical trials and the current obstacles with some strategies to be overcome， shedding light of the development of the next generation of TILs therapy.

KEY WORDS tumor-infiltrating lymphocytes； solid tumors； clinical trials

細胞免疫治療，又稱過繼性細胞免疫治療，是一種基于細胞的治療方法，其使用患者自身或供體的經過基因工程改造和/或離體擴增的免疫細胞來改善患者的免疫功能，以對抗腫瘤。在實體瘤治療領域，腫瘤浸潤性淋巴細胞（tumor-infiltrating lymphocytes， TILs）治療被認為是最有潛力的細胞治療類型之一[1]。

TILs治療始見于20世紀80年代后期。當時，美國國家癌癥研究所的Rosenberg團隊在多種腫瘤模型小鼠中成功分離出TILs，經對環磷酰胺處理后的腫瘤小鼠給予TILs和白介素-2聯合治療，發現100%消除了MC38結腸腺癌肝轉移模型小鼠的腫瘤細胞[2]。1988年，TILs首次用于臨床，與白介素-2聯合治療經環磷酰胺處理的15例轉移性黑色素瘤患者，結果發現客觀緩解率高達60%[3]。本文概要介紹TILs治療的研究進展，供相關研究與開發者參考。

1 TILs治療產品的生產過程

盡管用于不同腫瘤患者的TILs來源不同，但最終回輸到患者體內的TILs治療產品的生產過程都是相似的，主要包括前快速擴增（對自腫瘤組織中分離出來的TILs進行初步擴增）、快速擴增（分選出能殺傷腫瘤組織的高活性TILs且對其進行快速擴增）和回輸到患者體內3個階段。整個生產過程均應符合藥品生產質量管理規范的要求，包括生產設施、工藝和質量管理體系等。

目前，TILs治療產品的基本生產過程[4]為：先通過外科手術切下患者腫瘤，將腫瘤切成多個小段或用膠原酶消化為單細胞懸液，然后置于富含白介素-2的培養基中培養。隨著時間推移，培養基中的腫瘤細胞被全部殺死。整個前快速擴增通常需持續3 ～ 5周。當TILs被培養至一定的細胞密度后，通過檢測能否分泌干擾素-γ來確定具有高抗腫瘤活性的TILs，并通過快速擴增技術將其擴增至所需數目?？焖贁U增階段中，不同類別的T淋巴細胞均得到擴增。使用患者的腫瘤細胞與擴增后的T淋巴細胞進行反應測試，將分選出的具有腫瘤殺滅效力的T淋巴細胞繼續擴增。擴增時需要使用經過輻照的健康個體來源的外周血單核細胞充當飼養層細胞、抗CD3單克隆抗體和高劑量的白介素-2來促進TILs的快速增殖。整個TILs治療產品的生產周期通常為5 ～ 7周。038C597C-F774-40C1-9DC1-F6FE2E5B0876

2 TILs治療產品臨床應用的可行性

2.1 多靶點

腫瘤具有異質性，其在發生發展過程中并不是一成不變的，往往能通過抗原表位突變或表達喪失來逃避免疫檢查點抑制劑、T細胞抗原受體（T cell receptor， TCR）T細胞和嵌合抗原受體T細胞（chimeric antigen receptor T cells， CAR-T）等免疫治療的攻擊。而TILs治療產品則由于其T淋巴細胞群表面TCR的多樣性，能識別一系列腫瘤抗原，故可很大程度地避免此類事件的發生[5]，很好地應對腫瘤的異質性。因此，對于具有高突變負荷的黑色素瘤等實體瘤，TILs的治療效果優于CAR-T[6]。

2.2 優越的腫瘤歸巢能力

高劑量白介素-2治療會增加腫瘤微環境中趨化因子受體CCR5和CXCR3的配體（CCL3、CCL4、CXCL9、CXCL10、CXCL11等）的表達[7]。而TILs傾向于主要由效應記憶T細胞組成，它們的表面表達著趨化因子受體，如CCR5和CXCR3等。因此，當被回輸到患者體內后，TILs可很容易地浸潤腫瘤組織[8]。

2.3 較低的脫靶毒性

由于TILs治療產品所含T淋巴細胞中已排除了容易攻擊自身細胞的T細胞，故其治療的脫靶毒性通常較低。作為比較，CAR-T表面的嵌合抗原受體中的單鏈可變片段或TCR T細胞表面的工程化TCR若與正常組織的抗原有交叉反應性，則往往會產生脫靶毒性[9]。

2.4 可用于高度耐藥患者治療

TILs治療有使高度耐藥的腫瘤患者受益的潛力。有研究顯示，在經抗細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4和抗程序性死亡受體-1 （programmed cell death-1， PD-1）藥物治療后復發的黑色素瘤患者中，TILs治療仍可能具有誘導患者產生腫瘤特異性免疫反應的效力，使12例免疫治療失敗患者中的2例達到了部分緩解[10]。

2.5 能提高其他免疫治療的效果

TILs聯合抗PD-1藥物治療的效果優于單用抗PD-1藥物。由于TILs治療產品中含有大量的CD8+ T細胞，后者能介導干擾素-γ的表達和分泌，而干擾素-γ分泌增多又會誘導腫瘤細胞內的程序性死亡受體配體-1的表達和上膜[11]，故可提高抗PD-1藥物的治療效果。

3 TILs治療的臨床研究進展

近年來，人們開展了大量的TILs治療臨床研究，以觀察和評估TILs治療對黑色素瘤、卵巢癌、肺癌和肉瘤等的效果。其中，TILs治療實際用于黑色素瘤患者已有20多年歷史。腫瘤特異性T細胞雖能很大程度浸潤到黑色素瘤，但卻似乎不會發生反應。而當這些T細胞被從腫瘤微環境中取出并用白介素-2在體外培養、激活和擴增，再回輸至患者體內后，卻有了很好的腫瘤殺傷效力，使黑色素瘤達到持久的完全緩解[3， 12-13]。目前研究顯示，TILs治療黑色素瘤和宮頸癌的效果較為突出，代表性的產品是Iovance生物治療有限公司的LN-144（lifileucel）[14]和LN-145。對于非小細胞肺癌[15]、骨肉瘤[16]和卵巢癌，TILs治療也被證實有一定的效果。截至今日，全球尚無TILs治療產品獲準上市。不過，lifileucel已在美國提出了生物制劑許可申請，可能于2022年內獲得批準。該產品于2019年獲得了美國FDA的突破性治療藥物認證。

4 TILs治療臨床應用面臨的挑戰與解決策略

4.1 具有抗腫瘤活性的TILs分離困難

盡管TILs治療已被證實對實體瘤有效，但不是所有的腫瘤組織中都存在比較多的免疫浸潤淋巴細胞。而且，TILs治療產品的生產須通過外科手術獲取的腫瘤組織作為初始物料，這對絕大多數晚期腫瘤患者來說是不現實的。此外，就算腫瘤組織中存在免疫浸潤的淋巴細胞，也很難從中分離出真正具有抗腫瘤活性且增殖能力強的TILs。事實上，TILs是一個異質性群體，不僅包含腫瘤相關抗原反應性T細胞（tumor-associated antigenreactive T cells， TAA-T），還包含識別非腫瘤（主要是病毒）表位的旁觀者T細胞，只有約30%的TILs是能與腫瘤細胞發生反應的[17]。然而，目前還無有效的標記方法來特異性地識別、分離TAA-T和旁觀者T細胞。盡管通過檢測細胞表面標志物（如PD-1）可在一定程度上富集腫瘤反應性TILs[18]，但腫瘤微環境中也存在表達這些標志物的旁觀者T細胞[19]。

目前，TAA-T的分離主要是利用反向免疫學[20]找到同源肽-主要組織相容性復合體（homologous peptidemajor histocompatibility complex， pMHC），再通過pMHC與TCR的相互作用來實現的[21]。即先對腫瘤細胞進行全外顯子測序找到非同義突變[22]，結合找到的多肽序列生成候選肽，再利用質譜[23]或算法（如特定位置的評分矩陣、機器學習算法）[24]來預測能結合人主要組織相容性復合體的表達產物人白細胞抗原（human leukocyte antigen， HLA）的候選肽，最后用熒光候選肽-HLA多聚體來找到TAA-T。盡管已取得一些成功，但大部分算法確定的候選肽并不具有免疫原性，不能誘導抗腫瘤免疫反應，因為現有的計算工具不能完全準確地預測T細胞的反應性[25]。此外，這類方法往往需要較長的周轉時間。近期，有研究者開發了一種基于細胞-細胞相互作用的新鄰近標記方法，通過化學合成的供體底物GDP-FucBiotin將TILs中的TAA-T與旁觀者T細胞區分開來[26]，從而獲得具有更強抗腫瘤活性的TILs治療產品。不過，該方法所用供體底物的特殊性和高成本可能會限制其在生產實際中的應用。

4.2 TILs在體內的持久性不高

在將TILs治療產品回輸到腫瘤患者體內前，須先使TILs的數目擴增至109 ～ 1011數量級。擴增過程中不但會擴增TILs的數目，而且會促使T細胞分化及其表型發生變化。這些都會影響TILs回輸后在體內的增殖能力和持久性。038C597C-F774-40C1-9DC1-F6FE2E5B0876

Rosenberg等[27]通過逆轉錄病毒將新霉素磷酸轉移酶基因轉導到TILs中來進行標記，發現在TILs回輸后的前21 d內，僅有1/10 000 ～ 1/300的基因修飾TILs持續存在于循環中。Robbins等[28]通過對25例先后接受非清髓性化療和TILs治療的轉移性黑色素瘤患者的外周血樣本進行序列分析來檢測T細胞受體β可變區基因的相對表達率，從而評估T細胞多克隆群中存在的單個克隆型的相對頻率，發現腫瘤消退與過繼性T細胞的持久性顯著相關，表明T細胞持久性不高可能是限制過繼性T細胞治療效果的主要因素。

Rosenberg等[29]發現，在對腫瘤患者回輸TILs前先進行非骨髓性淋巴細胞清除可顯著增強TILs在體內的增殖能力和持久性。他們對93例轉移性黑色素瘤患者進行持續2 d的環磷酰胺60 mg/kg和持續5 d的氟達拉濱25 mg/m2治療以清除非骨髓性淋巴細胞，然后回輸TILs治療。結果顯示，52例（56%）患者有客觀應答。共有20例（22%）患者達到完全緩解，其中19例患者的完全緩解期>3年。Tran等[30]提出了在不篩選TAA-T的情況下分選“年輕的TILs”以簡化TILs治療產品生產的設想。他們在對34份腫瘤樣本進行測試后發現，年輕的TILs盡管具有顯著不同的T淋巴細胞組成，但卻都能表現出與常規TILs相當的特異性抗腫瘤效力，與臨床需求的匹配度更高。

4.3 TILs治療的不良反應

TILs治療產品本身的毒性較低，但要維持回輸到患者體內的TILs的增殖和存活還須同時給予高劑量的白介素-2，后者常會導致細胞因子風暴、毛細血管泄漏綜合征[31]、免疫抑制等不良事件的發生[32]。白介素-2的毒性呈劑量依賴性，劑量過高會導致毛細血管通透性增加，使得體液外滲到器官中而引起器官損傷，同時有發熱、寒戰、呼吸困難、腹瀉等不良反應。

由于大多數白介素-2相關的毒性都會在白介素-2給藥后2 ～ 5 d內顯著降低，故對白介素-2毒性管理的關鍵在于何時開始下一劑給藥。白介素-2的毒性通常在其給藥后4 ～ 6 h達到峰值，一般會在預定的下一劑給藥前消退[33]。此外，Yao等[34]對多項TILs治療轉移性黑色素瘤患者臨床試驗數據的分析發現，白介素-2可通過介導CD4+調節性T細胞重建來抑制TILs的抗腫瘤免疫反應，其給藥次數與TILs治療效果呈負相關性。

5 下一代TILs治療產品

常規TILs治療產品因有體外擴增過程，使得大部分TILs成為耗竭性T細胞，腫瘤殺傷效力和持久性都難令人滿意。為克服這些缺陷，研究者們正在嘗試對TILs進行基因改造。據悉，國內已借助“增強受體”和“擴增因子”等專利技術對TILs進行基因改造，制備出了“超級TILs”，旨在解決實體瘤異質性、腫瘤微環境等對TILs治療的影響。嵌合抗原受體TILs用于實體瘤治療的臨床試驗也在計劃中。目前，新一代或稱下一代TILs治療產品的發展方向主要聚焦在如下4個方面：增強TILs靶向和識別腫瘤的能力；增強TILs在體內的持久性；增強TILs的腫瘤浸潤能力；增強TILs的腫瘤殺傷效力。

在增強TILs靶向和識別腫瘤的能力方面，Mills等[35]構建了由CD3ζ、CD28共刺激信號傳導域和腫瘤相關抗原人表皮生長因子受體-2的人源單鏈抗體融合組成的嵌合抗原受體，然后通過逆轉錄病毒轉導至自黑色素瘤組織中分離出的TILs中，結果發現與非轉導TILs相比，轉導TILs在用于黑色素瘤治療時的細胞因子分泌量有小幅增加，但腫瘤殺傷效力沒有明顯增強。這可能與轉導TILs的體外培養時間過長、體內增殖率低，以及轉導本身的效率不高等因素有關。

在增強TILs在體內的持久性方面，Heemskerk等[36]通過逆轉錄病毒將人白介素-2基因轉導至TILs中，結果發現此可提高TILs在體外停用白介素-2后的存活能力，但未能增強TILs在體內的持久性和反應性。他們的研究發現，將轉導了白介素-2基因的TILs擴增到足夠數目往往需要更長的時間，而這可能對TILs的體內增殖能力產生負面影響，致使轉導了白介素-2基因的TILs的體內反應性低。

在增強TILs的腫瘤浸潤能力方面，Idorn等[37]通過慢病毒將趨化因子受體CXCR2基因轉導至TILs中，發現此可顯著提高TILs在小鼠黑色素瘤模型中的腫瘤浸潤水平。不過，腫瘤歸巢能力的提高能否增強TILs的治療效果，目前還不清楚。

在增強TILs的腫瘤殺傷效力方面，Zhang等[38]通過將白介素-12基因轉導至TILs中來促使腫瘤微環境中骨髓來源的細胞從免疫抑制重編碼為免疫激活狀態，從而介導浸潤性腫瘤破壞。這種轉導TILs雖治療轉移性黑色素瘤患者的客觀反應率達63%，但其在體內不能長期持續存在，且有嚴重的劑量限制性毒性。

6 結語

目前，TILs治療漸趨成熟，并已在治療黑色素瘤、卵巢癌、肺癌和肉瘤等多種實體瘤方面顯現有較好的效果。但TILs治療現仍面臨一些挑戰，包括TAA-T難以分離及其在體內的持久性和安全性等。相信隨著相關研究的深入，TILs治療將得到不斷發展，從而真正走上臨床，造福眾多腫瘤患者。

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