“血證論“下銀屑病中醫藥療效的Meta分析和系統評價

朱珠

摘要：目的：對“血證論”下中醫藥治療銀屑病的安全性及有效性進行系統評價。方法：計算機檢索Cochrane Library、embase、Pubmed、中文科技期刊全文數據庫（VIP）、萬方數據庫、中國期刊全文數據庫（CNKI），從建庫至2021年11月。根據納入與排除標準篩選，納入“血證論“下中醫藥治療銀屑病的隨機對照試驗進行系統評價;將納入的文獻依據Cochrane Reviewer’s Handbook 5.1.0評價標準條目和工具進行文獻質量評估。利用Excel2016對選出的所有數據進行整理，采用Cochrane協作網提供的RevMan5.1軟件行Meta分析。結果：“從血論治”銀屑病在提高臨床療效、減少不良反應、降低復發率等方面具有一定優勢，但由于納入研究的方法學問題及可能存在的發表偏倚，得出的結論須考慮這些限制。

關鍵詞：“血證論”、中醫藥、系統評價、Meta分析

臨床醫生或者醫學生們做臨床研究或醫學實驗時，最常采用的是循證醫學研究，在臨床治療中尋求最優方案。Meta分析可以考慮到同質問題，通過多個合并而見實驗的真實可靠性，同時間質性來源的研究，可以由這個結果提出有效方案，數據也更讓人信服。銀屑病是一種常見的自身免疫性疾病，其基本的皮膚損害為紅斑基礎上覆有多層銀白色鱗屑。全球至少1億人患銀屑病，Beata[1]等調查發現患者普遍對該病中度接受，其生活滿意度較低，生活質量中度惡化，其中，疾病的持續時間又顯著影響患者的生活滿意度，恥辱感和生活質量。研究發現從外用治療到輕微強度更高的治療即全身治療的中位時間為8-10年[2]，隨著中國城市化進程加快，環境污染、社會競爭加劇等各種因素，中國銀屑病的患病率正在逐年增加。西藥治療副作用比較大，安全性較低。中醫藥治療銀屑病歷史悠久，研究發現近幾年用中醫藥治愈的病例達77%[3]，當前中醫對用“從血論治”這個方法來治療銀屑病的觀點是比較支持的，已作為治療的一種最主要治療方法。但與此同時，也有研究證實中藥無效[4]，中醫藥的不規范使用會加重病情[5]。

當然每個醫者都有著自己對此病的看法，但公認的看法是此病與血相關。一些中藥有活血化瘀功效，能在銀屑病的治療中產生明顯效果[6]。相關書籍也提到，當歸、生地黃、紅花這些藥物在達到較高濃度的情況下，可以抑制表皮細胞增殖[7]。相關研究證明，中藥可調理銀屑病患者的血液，幫助治療[8]。 而Marwa等[9]研究也發現銀屑病關節炎患者的血漿凝膠素水平低于正常水平，推斷血漿凝膠素與銀屑病有密切聯系。IFN-γ促使人單核細胞分化為類似銀屑病相關表型的高促炎性巨噬細胞[10]。血管性血友病因子 （vWF） 是血管生成性、高凝性和炎癥性標志物，與 PASI 相比，血清 vWF 可用作銀屑病嚴重程度的更好標志物[11]。Hillary[12]等人發現銀屑病患者患靜脈血栓的發生率較常人高。多個論據表明了“從血論治”方案是可實施的。

中醫將銀屑病稱為“白庀”、“牛皮癬”，血分論治將銀屑病分為血熱、血燥和血淤三型，血熱型是最常見證型，治療分別為涼血、養血、活血為主，根據“從血論治”原則，多用及牡丹皮、槐花、生地黃等涼血活血藥物[13]。盡管目前中醫藥治療銀屑病應用廣泛，有較多臨床試驗，但原始報道種很少對試驗設計進行詳細描述，在此基礎上，許多研究傾向于有效性評估，從而忽略了對不良反應的觀察。本研究從“從血論治”出發，將目前中醫藥治療的一些案例做出總結和分析，確定“從血論治”這個觀點的客觀安全有效，從而能為此病的臨床治療做出參考，幫助最優方案的選擇。

一、資料與方法

（一）資料來源

以”#1 MeSH descriptor： Psoriasis explode all trees #2 MeSH descriptor： Medicine， chinese Traditional #1 AND #2”為檢索式檢索Cochrane

以“1 nail psoriasis/ or experimental psoriasis/ or "Psoriasis Area and Severity Index"/ or pustular psoriasis/ or psoriasis vulgaris/ or Psoriasis Severity Index/ or psoriasis/ or guttate psoriasis/ or erythrodermic psoriasis/ or scalp psoriasis/ （78808）? 2 Chinese medicine/ （44749） 3 randomized controlled trial/ （683261）? 4 1 and 2 and 3 （30）“為檢索式檢索embase

以“（（psoriasis） AND （Chinese medicine）） AND （randomized controlled trial）”為檢索式檢索Pubmed

以“題名或關鍵詞=銀屑病+psoriasis+psoriatic+松皮癬+牛皮癬+攝領瘡+尋常型銀屑病+神經性皮炎+慢性單純性苔癬+尋常銀屑病+尋常型牛皮癬+尋常性銀屑病+慢性單純性苔蘚 AND題名或關鍵詞=中醫藥+chinese traditional medicine+traditional chinese medicine and pharmacy+中華醫藥+中醫+中藥+中西醫 AND題名或關鍵詞= RCT+隨機對照+隨機+對照”為檢索式檢索中文科技期刊全文數據庫（VIP）。

以“題名或關鍵詞：（銀屑病 OR 牛皮癬 OR 白庀） and 題名或關鍵詞：（中醫藥 OR 中醫 OR 中藥 OR 中西醫） and 題名或關鍵詞：（隨機對照） not 全部：（系統評價 OR Meta分析 OR 質量評價） not 全部：（鼠 OR 兔 OR 犬）”為檢索式檢索萬方數據庫。

以“（主題：銀屑?。ň_））OR（主題：牛皮癬（精確））OR（主題：白庀（精確））AND（主題：中醫藥（精確））AND（主題：隨機對照（精確））NOT（主題：系統評價（精確））NOT（主題：Meta分析（精確））NOT（主題：鼠（精確））”為檢索式檢索中國期刊全文數據庫（CNKI）。

每個數據庫檢索都是從該數據庫最早收錄時間到二零二一年十一月。

（二）文獻納入排除標準

1.???????? 納入標準

1）研究對象：初發和復發的銀屑病患者，其診斷符合中國《臨床皮膚病學》（江蘇鳳凰科學技術出版社2017）和臨床診療指南—皮膚病與性病分冊》（人民衛生出版社，2006）的標準。

2）干預措施：對照組為非中醫藥的治療手段，一般用卡伯三醇等;試驗組中藥湯藥中血分類的藥物要大于等于五味或者大于等于全部藥物數量的一半。中藥功效的分類及判斷參考《中藥學》（中國中醫藥出版社2021）新世紀第五版。

3）結局指標：包括有效率、PASI評分、不良反應等。

1）研究類型：隨機對照試驗選取的對照案例，不受國家地區及時間等限制，無論是否采用盲法。

4）各文獻報告數據完整，有觀察人數、男女比、藥物組成、用藥療程、觀察指數等指標。

2.???????? 排除標準

2）不相關文獻和重復的文獻。

3）其他銀屑病治療藥物或治療方案（如紫外線照射）的文獻。

4）動物實驗、體外細胞試驗等基礎研究。

（三）文獻質量評價和信息提取

將納入的文獻依據Cochrane Reviewer’s Handbook 5.1.0評價標準條目和工具評估文獻質量。在需要提取重要信息的時候，兩位研究人員分開進行，獨立提取，然后雙方協商意見不同的地方，信息提取含研究者姓名、發布時間、文獻質量情況等多方面。

（四）數據整理與分析

利用Excel2016對選出的所有數據進行整理，采用Cochrane協作網提供的RevMan5.1軟件行Meta分析。一些資料需用療效分析統計量來計數，每一個效應量都分別以95%CI估計，采用均數差及其95%CI來計量資料。用X2來檢驗研究結果之間的異質。每個研究需要臨床同質性和統計學時（P>0.1，I2<50%），利用固定效應模型，將它們結合起來，分析結果。相反則研究異質性從何而來，將可能導致這個問題出現的因素都考慮到并進行分析，如果只是數據當中出現，實際意義上并沒有異質性，就直接采用隨機效應模型;如果在臨床出現了異質性過大或很明顯的情況時，則行描述性分析。

（五）43個研究共納入4150例受試者，試驗組和對照組分別為2336和1814例，最大樣本是為238例，最小為21例，30個研究與西藥進行對照，13個研究在西藥基礎上加入中藥方劑，詳見附表1。

（六）質量評價

本系統評價納入的原始研究文獻質量普遍較低，43篇文獻都描述了隨機，但僅有9項研究采用了恰當的隨機方法，3項為不恰當隨機方法，9項研究報告了選擇偏倚來源，12個研究報道了失訪情況，2個研究報告了分配盲法，所有研究均未報告檢測偏倚。

（七）有效性分析

1.有效率

（1）中藥組vs西藥組

納入研究30例，全部研究報告了有效率，共分為4周、6周、8周、12周，對它們分別進行了亞組分析。每個時點的I均<50%，將它們合并，結果表明：利用統計學比較兩組患者的四個時間點，合并結果是四周、六周、八周、十二周或者及95%CI按照順序是1.09[1.04，1.14]，1.16[1.07，1.27]，1.12[1.06，1.18]，1.13[1.01，1.28]。

（2）中藥聯合西藥vs西藥

中西藥結合治療的相關文獻一共十三篇，有十一篇都提到了有效率，其中有效率分為三周、四周、六周、八周和十二周，對每一個結果進行亞組分析。結果為I均<50%，然后采用固定效應模型進行合并。結果表明了兩組患者在四周和八周的時間點差異都有統計學意義，合并結果顯示或者及95%CI分別為：1.23[1.15，1.32]，1.04[0.95，1.10]，但在三周和六周的時候結果表明差異是沒有統計學意義的，或者及95%CI為1.27[1.06，1.52]，2.05[1.15，3.62]。

2.復發率

（1）中藥組vs西藥組

11個研究報告了復發率，按照隨訪時間分為4周、12周、24周、1年、2年，對它們分別進行亞組分析結果顯示兩組在4周、12周時復發率無統計學差異，或者及95%CI為0.60[0.22，1.62]，0.08[0.00，1.46]，24周、1年、2年時他們的復發率差異沒有統計學意義，二十四周合并結果表明或者及95%CI是0.46[0.28，0.77]，一年合并結果顯示或者及95%CI為0.18[0.12，0.28]，二年合并結果表明或者及95%CI為0.29[0.10，0.82]。

（2）中藥聯合西藥vs西藥

有一個研究講述了復發率，隨時訪問的周期是十二周，結果表明在十二周時沒有復發。

3.???????? PASI評分

（1）中藥組vs西藥組臨床療效比較

有十個研究講述PASI評分，隨訪時間是在四周、八周、十二周還有六月，表1-7是兩組患者PASI評分對比.可以看出在經過治療后，兩個組PASI評分在治療前的都無統計意義變成了都有了明顯的下降，四個研究表明治療組下降的速度更慢，對照組下降的速度更快，有六個研究報道顯示的結果顯示和那個四個研究報告結果相反，治療組下降速度快，而對照組下降速度更慢，其中差異除1項研究外，其余都具有統計學意義（P<0.05） 。

（2）中藥聯合西藥組vs西藥組臨床療效比較

這些研究顯示可以得到PASI的評分結果，其中記錄時間點是在第四周、第八周和第十二周，在表1-8中可以看到以上兩組病患治療前與治療后的PASI的不同。其中治療前的差別并不大，統計學意義較小;而治療后對照組與試驗組的PASI出現了明顯的下降趨勢，有一個研究表示治療組的下降趨勢遠遠高于對照組，有三個研究則與其相反，這些差別顯示是有很大的統計學意義的（P<0.05）。

（八）“倒漏斗”分析：中藥組對比西藥組，中西藥組對比西藥組分別對兩組采取臨床試驗，分析其有效率與復發率?？梢娫谂R床有效率兩組漏斗圖對稱，由此可見，兩個漏斗分別對稱，說明其有效率的偏倚很小;中藥組對比西藥組的臨床復發率兩組漏斗圖極不對稱，說明其潛在的偏倚較大。見圖2（A，B，C）

（九）安全性分析

本系統評價對納入43個研究進行安全性分析，有17個研究未報道任何不良反應（adverse drug reactions，ADR），26個研究報道有ADR，治療組不良反應總體較對照組輕，未發現嚴重的ADR，以阿維A為對照藥物的研究總計21個，其中13個研究報道有ADR，治療組ADR以多數出現眼干、皮膚干、部分皮膚瘙癢，口干20例，脫屑14例，惡心13例，腹瀉12例，胃腸不適12例，頭暈3例，食欲不振2例，便秘1例，嘔吐1例，藥疹1例;對照組ADR多數出現眼內干澀，皮膚粘膜干燥25例，皮膚瘙癢21例，惡心19例，血脂升高14例，口唇干燥12例，皮膚粘膜脫屑12例，胃腸不適12例，頭暈7例，肝酶升高5例，谷丙轉氨酶升高4例，白細胞下降4例，唇炎3例，天冬氨酸氨基轉移酶2例，腹痛2例，BUN1例，頭暈耳鳴1例，血糖升高1例。以迪銀片為對照藥物的研究總計6個，ADR較少，治療組腹瀉3例，皮膚干燥3例，唇炎2例，脫屑2例，瘙癢2例;對照組皮膚出現瘙癢癢的癥狀5例，脫屑2例，皮膚表面干燥13例，嘴唇表皮干21例，口干舌燥16例。以復方甘草酸苷為對照藥物的研究總計6個，其中5個研究報道有ADR，大多數患者出現口干、皮膚干燥、輕度脫屑、部分出現皮膚瘙癢，其中治療組惡心1例，藥疹1例，頭暈1例，血壓升高1例;對照組皮膚受到刺激1例，血壓有一定的上升2例，谷丙轉氨酶升高6例，以甲氨蝶呤為對照藥物的研究總計3個，治療組脫發1例，谷丙轉氨酶輕度升高1例，胃部不適1例;對照組報告了惡心、嘔吐和肝酶水平升高很常見，谷丙轉氨酶輕度升高1例，胃部不適2例。以水楊酸為對照藥物的研究總計2個，僅1個報告不良反應，兩組均出現谷丙轉氨酶輕度和胃部不適，其中治療組也出現脫發病例。以雙酮嗪為對照藥物的研究總計1個，治療組無不良反應，對照組6例服藥期間白細胞降至4000/mm3以下，4例出現口腔潰瘍。以維A酸軟膏為對照藥物的研究總計1個，治療組無不良反應，對照組1例皮膚刺激感。以去炎松尿素霜為對照藥物的研究總計1個，治療組2例輕微頭暈、心慌，2例口唇干燥、皸裂、脫屑明顯;對照組嘴巴干燥、出現皸裂、脫屑等5例。以青霉素、復方氨肽素為對照藥物的研究各1個，皆無不良反應。

二、討論

從文獻中得出[14]，許多醫學家仍堅持“以血論治”的治療原則，表現為急性的血熱風盛和慢性期的血瘀、血虛、血燥等證，分別采用清熱涼血祛風和活血化瘀、養血潤燥等治法，認為此是治療銀屑病的有效方法。

針對“從血論治”之法，在進行系統評價前，我們對文獻的納入標準進行了規定，但總結出的原始文獻質量還有待提高，所以對提出的“從血論治”治療銀屑病的臨床試驗還有待考察、證實。

這次研究在對分析“從血論治”是否有效針對銀屑病進行治療時，提出了不同類別指標，分為三類：PASI、有效率與復發率。以上合并分析結果表明，“從血論治”銀屑病在提高臨床療效、減少不良反應、降低復發率等方面具有一定優勢，但由于納入研究的方法學問題及可能存在的發表偏倚，得出的結論須考慮這些限制。

現代研究認為，銀屑病的產生與T淋巴細胞活化及其產生的細胞因子密切相關，為銀屑病中醫理論“從血論治”的源頭，這也可能是銀屑病“從血論治”的重要病理基礎。銀屑病往往因血熱引發，日久耗傷陰血，可出現血燥、血瘀證，表現在臨床某一時期患者經常以某型為主，夾雜以其他證型。方中涼血類中藥清除活化的T淋巴細胞及細胞因子、涼血消斑，養血類中藥以養代清、養血和血，活血類中藥活血化瘀皆可改善血液濃、黏、聚[15]，消除紅斑，糾正表皮增生和角化不全[16、17]。以便達到更滿意的效果。本系統評價結果也充分說明“從血論治”單獨使用或者聯合西藥治療尋常型銀屑病的療效優于西藥治療，為我們的理論提供了充分證明。

安全性分析結果顯示與常規西藥相比，應用中藥治療銀屑病不良反應較少，出現不良反應者總體較輕，說明使用中藥治療銀屑病安全性高。其中在治療中所產生的不良反應主要有口舌干燥和皮膚干燥，究其根本來說，就是因為在治療銀屑病時，對津液造成了損害。正因如此，在治療銀屑病時為我們敲響了警鐘，在治療時不僅要注意如何使用血分藥物，還要注重對津液的保護?？偠灾?，這次研究表明，采用“從血論治”的方法治療銀屑病達到了較滿意的成果，但是因為納入研究質量比較低，所以這些結論還有待考察。

對今后研究的建議：1）提高RCTs質量，避免低水平重復，注意樣本含量的估算、隨機化法、盲法應用以及失訪病例的記錄和分析。2）尤其要注意對疾病的長遠治療和復發率的效果。3）為了更好的將國外的最新系統評價傳人到我國，以便國內醫療事業更好的發展，應該將其大范圍的普及，介紹、宣傳系統評價的效果、好處。4）就大部分皮膚科的醫生來說，需充分分析并掌握循證醫學，從而融會貫通。5）因大多數文獻都采用一方到底的治療方法，同中醫的治療本質相反，所以，當下最重要的是應該摸索出最符合中醫特色的治療方法，為以后的中醫研究做準備。

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