黃芩苷對類風濕性關節炎中細胞因子表達的影響

張媛麗

【摘要】 類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種累積關節的慢性自身免疫疾病，隨著病情的發展會導致不可逆的關節畸形和功能受損，目前臨床治療仍無特效方法。中醫治療具有不良反應少，對機體有整體性調節作用，因此在慢性炎癥（如RA）的治療中具有很大的優勢。該文通過將現有的文獻進行匯總、整理，進一步闡述多種細胞因子在類風濕關節炎發病機制中的作用，并以細胞因子為靶點討論黃芩苷治療類風濕關節炎的可行性。

【關鍵詞】 類風濕性關節炎 黃芩苷 細胞因子 TNF-α

Effect of Baicalin on the Expression of Cytokines in Rheumatoid Arthritis/ZHANG Yuanli. //Medical Innovation of China， 2022， 19（17）： -188

[Abstract] Rheumatoid arthritis （RA） is a chronic autoimmune disease that accumulates joints， with the development of the disease， it will lead to irreversible joint deformity and functional damage， at present， there is still no specific method for clinical treatment. Traditional Chinese medicine treatment has less adverse reactions and has an overall regulatory effect on the body， therefore， it has great advantages in the treatment of chronic inflammation （such as RA）. By summarizing and sorting out the existing literature， this paper further expounds the role of various cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis， and discusses the feasibility of Baicalin in the treatment of rheumatoid arthritis.

[Key words] Rheumatoid arthritis Baicalin Cell factor TNF-α

First-author’s address： College of Medical Technology， Qiqihar Medical College University， Qiqihar 161000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.17.045

類風濕性關節炎是一種病因未明的自身免疫性疾病，目前臨床尚無藥物可阻止病情發展，其治療目的仍停留于控制炎癥、減輕癥狀、減緩病情發展，因此尋找可以治療類風濕關節炎的特效藥依然是關鍵。過去有許多學者以調控類風濕患者體內自身免疫反應為目的，從分子層面研究中藥成分黃芩苷對類風濕性關節炎相關細胞因子的影響，通過檢測給藥后血清內具有代表性的促炎或抑炎因子的變化，證明黃芩苷的抗炎作用，但忽略了細胞因子在體內形成的細胞因子網絡，沒有突顯中醫在治療疾病中獨特的整體觀。研究證明，黃芩苷對類風濕性關節炎患者的免疫調節是具有多重性的，它可以直接作用于細胞因子，調節其在體內的濃度變化，也可以通過細胞因子間的相互作用，間接地影響機體內細胞因子的水平和功能，從而對機體的細胞因子網絡起到多重調節作用，控制炎性反應的發生與發展，有望恢復類風濕性關節炎患者體內損傷與修復的動態平衡，減輕患者的關節損傷。

1 類風濕性關節炎與黃芩苷

1.1 類風濕關節炎 類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以關節和關節周圍的炎癥為基礎的慢性系統性自身免疫性疾病，基本病理機制為關節滑膜的慢性炎癥和過度增生、血管翳形成以及軟骨破壞，最終導致不可逆的關節強直畸形和關節功能喪失。臨床表現多種多樣，主要表現為患者出現對稱性、持續性的關節腫痛、畸形，晨僵等關節炎癥表現。到目前為止，RA的病因尚不明確，但因部分患者血清中多種自身抗體的出現早于臨床癥狀，其發病機制與自身免疫因素的相關性已被大多數人認可。有學者認為RA屬于Th1型疾病，Th1細胞屬于CD4陽性細胞，主要作用是分泌多種細胞因子參與細胞介導的炎癥反應和超敏反應，患者體內Th1/Th2平衡被打破，Th1亞群及其相關的炎癥性細胞因子占優勢地位是RA產生的主要原因[1]。也有研究發現，RA患者外周血中Th17分泌的IL-17也是導致免疫應答上調的重要因素[2]，IL-17通過促進T細胞的激活和多種細胞因子的產生，放大炎癥效應，介導炎癥反應，加重關節及周圍組織的炎性反應。此外，在RA發展中，破骨細胞（osteoclasts，OC）和成骨細胞（osteoblasts，OB）間動態平衡的失調是骨破壞的本質，這一過程主要依賴RANKL/RANK/OPG這一信號通路的調控。該通路中，由免疫細胞和成纖維樣滑膜細胞生成的RANKL，與成骨細胞等分泌的OPG競爭結合破骨細胞前體的RANK，多種細胞因子可參與調控上述通路，如促炎因子IL-1、IL-6、IL-17、TNF-α，可以促進OC增值使骨損傷加重，抑炎因子IL-10等水平的增高可起到拮抗OC的生成[3]。因此糾正RA患者體內細胞因子失衡在臨床中擁有良好的前景。

1.2 黃芩苷 黃芩別名山茶根，其干燥根的藥用可追溯到《神農本草經》，黃芩苷作為黃芩的主要活性成分（黃酮類化合物），其抗炎作用被多方面證實，尤其是它能夠多層次、多靶位的調節機體內的細胞因子網絡，達到整體性調節的作用，而且相比于RA患者臨床常用藥物，黃芩的毒副作用較小，因此黃芩苷在治療慢性炎癥相關疾病具有獨特的效果[4-5]。黃芩苷可以通過拮抗RA患者體內炎性細胞的生物學效應，如抑制促炎細胞因子、促進抑炎細胞因子的作用，從而影響細胞因子與細胞的相互作用。達到減輕炎性反應的效果，對RA發展過程中的相關炎癥反應進行調控[6]。

2 黃芩苷對細胞因子的影響

2.1 腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α） TNF-α是腫瘤壞死因子的一種亞型，主要由滑膜巨噬細胞產生，是RA病程中最早出現的細胞因子之一，也是炎癥免疫啟動和維持的中心環節。TNF-α打破了RA患者血清中促炎癥因子和抑炎癥因子的動態平衡，是滑膜炎、血管翳與組織損傷形成的重要原因。TNF-α能通過激活TNF-α刺激核因子-κB（NF-κB）信號通路，增加炎癥介質的轉錄，炎癥介質又可以激活通路的表達，使RA患者的炎癥反應出現正反饋現象。其次，還能阻止滑膜細胞凋亡，使滑膜細胞增生，導致RA患者出現關節腫脹的癥狀[7]。TNF-α還可使前列腺素（PG）、基質金屬蛋白酶（MMP）等物質含量增加，使機體產生疼痛反應[8]，目前很多學者認為可以將疼痛作為炎癥反應的指標，疼痛越劇烈說明機體內的炎癥反應越強。也就是說，TNF-α水平的升高是RA病情發生發展中的重要因素。陳芳等[9]實驗發現，給藥黃芩苷后，大鼠關節中TNF-α表達明顯減少，病理改變也明顯減輕。而TNF-α的合成轉化與JAK1/STAT3信號通路密切相關，通過抑制該信號的活化減輕類風濕關節炎的臨床癥狀已經開始用于其治療，孫標等[10]實驗結果證明，黃芩苷降低TNF-α的水平、改善類風濕關節炎的癥狀，其機制可能為抑制JAK1/STAT3途徑的活性，使炎癥反應受到抑制，減輕類風濕關節炎的損傷。王廣志等[11]通過動物模型實驗，為臨床中黃芩苷對類風濕關節炎的作用機制提供理論依據，他通過實驗發現，關節炎大鼠在給與黃芩苷后，關節腫脹、滑膜炎癥、骨及軟骨的破壞等癥狀明顯減輕，且血清中TNF-α的含量有所下降，證明黃芩苷可降低炎癥因子的釋放從而抑制關節炎的炎癥反應。

2.2 白細胞介素-17（IL-17） 在RA的誘導和進展中，Th17/Treg細胞的平衡也起到重要作用，Th17細胞作為CD4+Th細胞的亞型，可以產生IL-17、IL-6等細胞因子，其中，IL-17本身作為促炎因子可以促進炎癥反應的發生，還可通過激活NF-κB受體活化因子配體，與TNF-α、IL-1在誘導類風濕性關節炎的骨破壞中起到協同作用。此外，IL-17作為炎癥反應的調節因子，能誘導促炎因子TNF-α、IL-6的釋放。因此IL-17的降低是抑制炎癥反應的重要環節[12-14]。實驗證明，黃芩苷可減少CIA小鼠脾臟和MLN中Th17細胞比例，也可降低血清和關節處的IL-17的濃度，且給藥黃芩苷的小鼠與模型組相比，關節、足爪和趾腫脹和紅斑癥狀減輕，AI積分隨劑量依賴性降低[14]。文獻[15]研究認為，黃芩苷抑制Th細胞分化和Th17細胞介導的免疫反應存在潛在的調控分子機制，實驗證實Th17細胞分化和T細胞介導的免疫反應受BLyS和多種受體調節，而黃芩苷可通過抑制小鼠BlyS的表達，降低Th17細胞分化與Th17水平，抑制炎癥反應。

2.3 白細胞介素-1（IL-1） RA患者體內IL-1水平異常是目前公認的實驗室指標，作為重要促炎細胞因子在類風濕性關節炎的炎性反應中發揮巨大作用。IL-1是由關節部位浸潤、活化的單核巨噬細胞和關節滑膜細胞產生，IL-1β作為RA最具代表性的內源性促炎因子，可以由激活的肥大細胞分泌，促進Th17細胞增殖，使TH17/Treg細胞比例失衡加重炎癥反應[16]。IL-1β與HMGB1形成的復合物對NF-κB信號通路具有促進作用，可以增強RA患者的炎性反應[17]。此外，IL-1與TNF-α協同作用使白細胞聚集，還可以通過RANKL/RANK/OPG通路促進OC增殖，從而產生關節滑膜部的炎癥反應與骨平衡的破壞[18]。文獻[19]研究證明，黃芩苷治療后的關節炎大鼠體內IL-1水平明顯下降，全身炎癥反應也有所減輕。體內外實驗證明，黃芩苷顯著抑制IL-1β誘導的NO和PGE2的產生，提示其可以減輕關節炎的疼痛癥狀[20]。

2.4 白細胞介素-6（IL-6） IL-6作為B細胞分化因子，可促進B細胞的分化，B細胞作為抗原提呈細胞，能將處理后的抗原呈遞給T細胞，也能參與RA滑膜炎致病過程。B細胞還可以與軟骨表面的免疫復合物結合，激活補體系統，導致免疫反應引起軟骨破壞，除此之外，還產生自身抗體造成自身免疫反應[21]。IL-6可以誘導RA患者關節滑膜中白細胞聚集，加重炎癥反應。誘導類風濕關節炎中成纖維滑膜細胞分泌RANKL，促進破骨細胞增殖，加重骨損傷[22]。也可以通過增強IL-1、TNF-α的效應加重類風濕關節炎臨床癥狀[23]。類風濕關節炎小鼠模型給予黃芩苷之后，IL-6和其他促炎細胞因子水平普遍受到抑制[24-25]。

2.5 白細胞介素-2（IL-2） IL-2主要由CD4+T細胞產生，是一種具有多效性的細胞因子，既可以促進免疫反應，又可以抑制炎癥反應。在RA患者體內，IL-2的水平與RA患者體內相關致痛因子呈正相關，且能通過激活ERK/ELK1信號通路介導初始B細胞向漿細胞轉換，使體內RF水平升高。且血清內大量的IL-2能促進NK細胞增殖并分泌INF-γ。因此，IL-2與RA患者炎癥程度與疾病活動密切相關[26]。另外，IL-2的水平能夠影響RA患者體內的Th17/Treg細胞比例，IL-2可以刺激多種Th細胞亞群，而Treg細胞的增值速度遠大于Th17，從而引起Th17/Treg細胞比例下降，且血清內IL-2水平的升高與Treg細胞水平的降低呈正相關[27-28]。王佳等[29]指出，在RA患者接收傳統治療的同時加用IL-2，相比于傳統治療組，患者的病情改善程度和實驗室指標回歸正常的程度均有所提升，提示IL-2的水平與疾病的活動有密切聯系。黃芩苷治療后，CIA小鼠在二型膠原蛋白體外再刺激后，脾細胞分泌IL-2的能力顯著下降，血清抗CⅡ抗體水平也明顯降低，說明黃芩苷治療后體液免疫和細胞免疫功能均有所降低[30]。

2.6 γ-干擾素（IFN-γ） Th1類細胞因子作為RA的效應細胞，其分泌的細胞因子的分布會向T細胞傾斜，其中，IFN-γ是唯一一種參與RA發生發展的、具有雙向調節作用的細胞因子[31]。一方面，IFN-γ可以抑制破骨細胞分化和IL-1β介導的骨破壞，增強Treg細胞活性的同時抑制Th17細胞的發育及誘導功能，構成其在類風濕性關節炎發病中的積極作用。另一方面，IFN-γ可以刺激Th1細胞發育和B細胞的相關功能，使主要組織相容性復合體表達，增強炎癥細胞功能、促進炎性反應，使病情發展，還能使血管通透性增加，促進炎癥細胞聚集在炎癥部位[32-33]。在實際臨床中，RA患者體內IFN-γ的水平明顯高于健康人，而與病情嚴重程度呈負相關，更加證實其作用的雙向調節能力[34]。張艷[30]實驗中，黃芩苷給藥組小鼠體內IFN-γ下降超過50%，關節部位的滑膜、軟骨破壞、骨侵蝕的表現減輕?？梢酝茰y黃芩苷給藥后，小鼠體內Th1細胞與抗原提呈細胞的功能將減低，關節部位炎癥反應有所緩解。

2.7 轉化生長因子-β（TGF-β） 過去認為Th1/Th2細胞失衡是RA的主要發病機制，近幾年的研究發現Th17/Treg在介導RA炎癥反應、軟骨與骨破壞中發揮重要作用。初始T細胞在TGF-β和IL-6共同影響，初始T細胞將分化為Th17，參與炎癥反應。而在TGF-β的單獨作用下可分化為Treg細胞，發揮抑炎作用，Treg細胞又能通過釋放細胞因子IL-10、TGF-β抑制T、B細胞，減少炎性因子與抗體的水平，發揮免疫抑制作用[35]。TGF-β參與了軟骨內成骨，并能幫助維持軟骨結構與功能，在類風濕關節炎患者發生軟骨破壞時，該信號被過度激活，促進了關節炎中纖維素和細胞增殖[36]。文獻[37]研究證明，血清TGF-β1水平高于正常人，且活動期患者血清水平高于緩解期患者，提示TGF-β的水平與疾病活動明顯相關。文獻[38]通過實驗發現，黃芩苷通過抑制成纖維樣滑膜細胞miR-21的表達，使TGF-β1的表達受抑制，且抑制作用的強度與黃芩苷的濃度與作用時間成正相關。

2.8 白細胞介素-10（IL-10） 幾乎所有淋巴細胞均能分泌IL-10，它作為一種抑制免疫反應的細胞因子，可以通過影響輔助性T細胞的分化方向而影響Th1/Th2細胞平衡，表現為促進輔助性T細胞向Th2分化，抑制向Th1分化[39]。另外，IL-10可以減輕破骨細胞的骨溶解作用，其作用機制為激活STAT3信號通路，并與IL-4同時拮抗NF-κB通路而起到抑制炎癥反應的作用[18]。有研究顯示，RA患者血清IL-10的含量低于健康人，且IL-10的含量與類風濕關節炎臨床常用試驗指標，如類風濕因子、C反應蛋白、血沉呈負相關，提示IL-10水平的下降可能與類風濕關節炎患者的關節損傷呈負相關[40]。黃芩苷給藥后的關節炎大鼠血清中IL-10含量呈劑量依賴性升高，同時STAT3信號通路表達升高，軟骨損傷有所恢復[10]。

3 小結

臨床中，雖然RA患者的治療方案已較為完善，但其治療效果仍然不盡人意，且RA作為慢性炎癥，其治療方案多為持續、聯合用藥。中醫療法因毒副作用較小，治療效果也得到臨床證實，因此以中西醫聯合治療RA的理念被越來越多人接收[41-42]。黃芩苷通過對上述細胞因子血清水平的影響，可以多層次、多方向調節RA患者體內的炎癥反應與細胞因子網絡，糾正Th1/Th2細胞平衡與Th17/Treg細胞失衡，達到減輕關節滑膜炎癥、骨與軟骨的破壞、關節處的炎癥反應的目的，有望成為新的治療類風濕關節炎的輔助藥物，但還需要更多的理論依據與臨床實踐作為其治療RA的理論基礎。

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（收稿日期：2021-12-21） （本文編輯：張爽）