奧沙拉嗪對比柳氮磺吡啶治療潰瘍性結腸炎的療效和安全性Meta分析

李俏飛，聞新麗，王洋洋，馬芳

UC是炎癥性腸病常見類型，是一種慢性的、復發性的非特異性腸道疾病[1]，其病變多累及直腸和遠端結腸，可向近端擴展以至遍及整個結腸，臨床主要表現為腹瀉、腹痛、黏液膿血便、里急后重、體重下降等。近年來，UC的發病率呈明顯升高趨勢，但我國對其具體發病特點和規律還不明確，加之臨床表現復雜、并發癥多、病程遷延反復，已被世界衛生組織(WHO)列為現代難治疾病之一[2]。

氨基水楊酸類藥物是治療輕、中度UC的首選藥物，主要有美沙拉嗪、柳氮磺吡啶、奧沙拉嗪等。奧沙拉嗪是一種新型藥物，近年來許多臨床實驗肯定了奧沙拉嗪治療輕、中度UC的效果[3-5]，但其與傳統藥物柳氮磺吡啶之間的療效性和安全性充滿爭議。近10年有1篇關于這兩種藥物對比治療UC的Meta分析，但研究結論與后來許多相似研究的結論并不一致。2011年濮永杰等[6]的系統研究納入12篇RCTs，結果表明奧沙拉嗪在療效和安全性方面并不優于柳氮磺吡啶；2014年宋冬梅[7]將柳氮磺吡啶、美沙拉嗪及奧沙拉嗪三種氨基水楊酸制劑進行比較，結果表明與美沙拉嗪、奧沙拉嗪相比，柳氮磺吡啶治療潰瘍性結腸炎有效性更高，但不良反應發生率稍高。因此，為了系統驗證奧沙拉嗪與柳氮磺吡啶治療UC的臨床療效及安全性，采用系統評價的方法進行綜合分析，以期為臨床治療本病選擇藥物提供依據。

1 研究方法

1.1 檢索策略

檢索文獻的數據庫包括Web of Science、PubMed、CNKI、中國生物醫學文獻數據庫、萬方數據庫及維普數據庫，并手工檢索《中國循證醫學雜志》，檢索時間截止至2022年1月。中文檢索詞包括：奧沙拉嗪、奧柳氮、柳氮磺吡啶、柳氮磺胺吡啶、潰瘍性結腸炎、潰結；英文檢索詞包括“ulcerous colonitis”、“olsalazine”、“sulphasalazine”、“non-specific ulcerative colitis”、“azodisalicylate”。檢索采用主題詞加自由詞的方式檢索，以CNKI為例，檢索式如下圖。

圖1 CNKI文獻檢索式

1.2 納入標準

1.2.1 納入文獻 各個數據庫自建庫以來關于奧沙拉嗪與柳氮磺吡啶對比治療UC的RCT文獻，無論是否采用盲法或分配隱藏，檢索文獻的語言類型限制為中文及英文。

1.2.2 納入研究對象 經電子結腸鏡加病理檢查診斷為輕、中度UC的患者，診斷標準參照中華醫學會消化病學分會炎癥性腸病協作組發布的《中國炎癥性腸病診斷治療規范的共識意見》[8]等國內認可的UC臨床診斷標準，不限患者性別、年齡、國籍等。

1.2.3 干預措施 觀察組口服奧沙拉嗪膠囊治療，對照組口服柳氮磺吡啶治療。

1.2.4 結局指標 主要結局指標為臨床總有效率；次要結局指標包括①兩組患者主要癥狀(大便次數、大便性狀、體重)改變情況；②腸鏡下腸黏膜療效。具體評價標準：痊愈：病變部位消失或基本消失，無新的病變；顯效：病變部位縮小，黏膜及潰瘍項有顯著減輕甚則病變部位消失；有效：病變部分或完全減輕，黏膜及潰瘍輕度減輕；無效：無一項緩解或黏膜及潰瘍無緩解；③白細胞介素6(IL-6)水平；④不良反應發生率。

1.3 排除標準

①患者兼有IBS、CD等其他炎癥性腸??；②研究方法非RCT試驗，如動物實驗、細胞實驗、個人醫案、綜述等；③結局指標單一，未提供完整原始數據或數據存在嚴重質量；④重復發表的文獻。

1.4 文獻提取及質量評價

文獻提取的主要內容包括題名、第一作者、發表年份、研究對象特征、治療方法、研究結果和結論。采用Cochrane系統評價員手冊推薦的工具對納入的文獻進行偏倚風險評估，由兩名研究者獨立完成文獻提取和質量評價并進行交叉核對，如意見不一致時，由第三位資深者討論解決。

1.5 統計學分析

采用RevMan 5.4軟件進行Meta分析。二分類變量使用比值比(OR)，計量資料使用均數差(MD)作為治療效應，兩者均計算95%的可信區間(95%CI)，依據研究的異質性檢驗結果來決定使用固定效應模型或隨機效應模型，如果P>0.05，I2<50%，提示無明顯異質性，選用固定效應模型分析，否則選用隨機效應模型，并進行敏感性分析或Meta回歸分析，無法進行數據合并時放棄Meta分析，采用描述性分析，使用“倒漏斗圖”進行發表性偏倚的檢測，P<0.05認為有統計學意義。

2 結果

2.1 檢索結果

按照上述檢索策略查找文獻，共檢索到相關文獻438篇，CNKI 82篇，VIP94篇，萬方78篇，CBM 72篇，Embase 36篇，Pubmed 76篇，手工檢索《中國循證醫學雜志》0篇，在使用Endnote排除重復文獻，并閱讀題目、摘要、全文后排除407篇文獻，最終納入31篇[7，9-38]符合納入標準的隨機對照文獻，除2篇為英文文獻，剩余29篇均為中文文獻。具體文獻檢索流程見圖2。

圖2 文獻檢索流程圖

2.2 文獻一般特征

共納入2 713例患者，觀察組1 410例，對照組1 303例，所納入文獻觀察組均口服奧沙拉嗪膠囊，對照組均口服柳氮磺吡啶。31篇文獻中中有30項研究[7，9-37]以臨床總有效率作為評價指標，27項研究[7，9-12，14-27，29-36,38]報道了不良反應，主要不良反應有腹張、腹痛腹瀉、惡心嘔吐、頭痛、皮膚過敏、白細胞減少等，3項研究[24，37-38]報道了治療后復發率，2項研究[18，23]報道了炎癥因子治療前后IL-6水平，2項研究[13，16]報道了主要癥狀改變情況，2項研究[27，34]報道了腸鏡下腸黏膜療效，1項研究[36]報道了內鏡下黏膜病變范圍。納入文獻特征見表1。

表1 納入文獻基本特征表

2.3 納入文獻質量學評價

采用Cochrane系統評價員手冊推薦的工具對納入的研究進行偏倚風險評估。結果發現，納入31項的研究均提到了隨機分組[7，9-38]，其中只有2項研究[16,20]采用隨機數字表法，1項研究[37]采用計算機法，2項研究[36-37]使用雙盲對照試驗，其余研究均未說明具體隨機方法，1項[16]報道退出、失訪病例，無依從性、意向性分析報道，所有研究均未提及分配隱藏、控制實施偏倚和測量偏倚的方法，所有研究結果數據基本完整，不存在選擇性報道，所有研究均進行了組間基線比較且基線相似度良好，未發現其他偏倚可能。納入研究的質量評價見圖3。

圖3 納入文獻質量評價圖

2.4 Meta分析

2.4.1 總有效率 納入研究中有30項[7，9-37]研究使用總有效率作為療效指標，各研究間異質性檢驗結果為(P=0.01，I2=42%)，提示無明顯異質性，故使用固定效應模型進行分析。結果顯示，合并效應量[OR=1.84, 95%CI(1.52，2.24),P<0.0001]，合并效應量檢驗Z=6.16，表明觀察組總有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義，見圖4。

圖4 兩組治療后臨床總有效率的森林圖

2.4.2 腸鏡下腸黏膜療效 2項[27，34]研究報道了腸鏡下腸黏膜療效，異質性檢驗結果為(P=0.04，I2=77%)，提示研究間存在異質性，故使用隨機效應模型進行分析。結果顯示，合并效應量[OR=3.5,95%CI(0.56,21.95),P=0.18]，合并效應量檢驗Z=1.34，表明觀察組與對照組腸鏡下腸黏膜療效無統計學意義，見圖5。

圖5 兩組治療后腸黏膜療效的森林圖

2.4.3 炎癥因子IL-6水平 2項[18，23]研究報道了治療前后炎性因子IL-6水平，異質性檢驗結果為(P<0.0001，I2=98%)，提示研究存在異質性，故使用隨機效應模型分析。結果顯示，合并效應量[WMD=-17.20, 95%CI(-34.70,0.03),P=0.05]，合并效應量檢驗Z=1.93，表明觀察組與對照組在降低炎癥因子方面無顯著差異性，見圖6。

圖6 兩組治療后炎癥因子IL-6水平的森林圖

2.4.4 主要癥狀改善情況 2項[13,16]研究報道了治療后UC主要癥狀，包括大便次數、大便性狀、平均體重，使用二分類變量對大便次數改善情況和大便成形情況進行Meta分析，結果顯示各組間具有同質性(P=0.82，I2=0%)，故使用固定效應模型分析，結果顯示，合并效應量[OR=6.050, 95%CI(2.26,16.15),P=0.0003]，合并效應量檢驗Z=7.88；使用連續型變量對平均增長體重分析后[WMD=0.11, 95%CI(0.08,0.14),P<0.0001]，聯合以上兩類結果，表明觀察組患者改善主要癥狀明顯優于對照組，差異有統計學意義，見圖7。

圖7 兩組治療UC后主要癥狀(大便次數、大便性狀、平均增長體重)的森林圖

2.4.5 安全性分析 納入的27項研究[7，9-12，14-27，29-36,38]報道了不良反應情況，郭紅節[16]研究未出現具體不良反應，故對26項[7，9-12，14-15，17-27，29-36,38]文獻進行Meta分析，異質性檢驗結果為(P=0.92，I2=0%)，提示不存在異質性，使用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，合并效應量[OR=0.28, 95%CI(-0.21,0.37),P<0.00001]，合并效應量檢驗Z=8.96，表明觀察組的安全性明顯優于對照組，差異具有統計學意義，見圖8。

圖8 兩組治療后不良反應的森林圖

2.4.6 敏感性分析及漏斗圖分析 基于奧沙拉嗪與柳氮磺吡啶治療UC的臨床總有效率，依次剔除每個研究后重新進行Meta分析，得出結果與未排除前比較無明顯差異，得到的OR都較為穩定，說明研究結果穩定性好，結果可靠。將納入的31項研究中臨床總有效率進行漏斗圖分析，結果提示各研究分布基本對稱，基本在區間范圍之內，說明不存在明顯的發表偏倚，見圖9。

圖9 兩組治療后總有效率的漏斗圖

3 討論

本研究對納入31篇RCT文獻進行Meta分析，結果認為：①奧沙拉嗪在提高臨床總有效率方面較柳氮磺吡啶更好，提示奧沙拉嗪在治療UC時與傳統藥物柳氮磺吡啶比較有一定優勢；②在改善UC患者主要臨床癥狀方面，奧沙拉嗪更能顯著改善UC患者大便次數、大便性狀、體重，但在腸黏膜療效方面差異無統計學意義；③在改善炎癥功能上，奧沙拉嗪與柳氮磺吡啶結果相似，無明顯差異；④在安全性方面，柳氮磺吡啶的不良反應發生率高于奧沙拉嗪，提示奧沙拉嗪安全性更高，可能適合長期服用。

本系統評價主要存在以下局限性：①納入的研究樣本數量普遍較小[10-19,24-36]，文獻質量普遍不高[9-36]，且有些研究的觀察組和對照組樣本量相差較大[20,26]，超出了隨機分配的范圍，可能存在測量偏倚及實施偏倚；②納入文獻多數僅提及隨機字樣，只有3項研究[16,20,37]描述了具體方法，其余28個研究均未提及具體隨機方法。有2項研究[36-37]使用雙盲對照試驗。1項[16]報道了病例的脫落情況，未進行意向性分析，可能帶來選擇性偏倚和隨訪偏倚。按照Cochrane推薦的評價工具的建議，只有2個RCT[36-37]產生偏倚的可能性較低，其余29個RCT質量普遍較低，產生偏倚的可能性相對較高。③納入的研究多數為的中文文獻，只有2篇在國外進行，可能存在發表偏倚。④納入的研究無一例進行治療后的隨訪，且對治療后復發率的研究也較少，只有3項研究[24，37-38]報道了復發率，因此無法判斷奧沙拉嗪與柳氮磺吡啶在降低復發率、改善生活質量方面是否存在差異。⑤納入研究基本都報道了使用兩種藥物發生的不良反應，有4篇文獻[7,9,12,14]出現嚴重不良反應，但只有8篇文獻[7,9，19-24]報道了出現不良反應后采取的具體措施，且考慮到納入的研究療程較短，故緩解期的安全性不明確。

本研究通過系統評價的方法驗證了奧沙拉嗪治療UC的療效性和安全性均優于柳氮磺吡啶，但需要關注的是納入的RCTs雖然都是奧沙拉嗪對比柳氮磺吡啶的文獻，但各個研究間的樣本數量、治療療程、藥物的給藥劑量等都存在差異，多數研究未做隨訪及復發率研究，對于患者可能出現的嚴重不良反應未闡述具體處理方法，亦未進行跟蹤和報道，所以可能對最終結果造成偏倚。作為目前最常用的治療UC的藥物，氨基水楊酸類藥物主要作用于腸道黏膜，抑制促炎癥因子前列腺素和炎癥介質白三烯的合成，從而發揮抗炎效果[39-40]。既往曾有研究對常見的三種藥物美沙拉嗪、奧沙拉嗪和柳氮磺吡啶的療效和安全進行了比較[6，41]，多數研究表明美沙拉嗪治療UC的療效和安全性均優于柳氮磺吡啶，但柳氮磺吡啶和奧沙拉嗪之間的療效一直存在爭議[6-7]。需要慎重本次研究的結論。

本次研究發現口服奧沙拉嗪對比口服柳氮磺吡啶對UC患者具有更好的臨床療效和安全性，但由于納入研究在文獻質量方法上還存在一些不足之處，可能影響到最終結果的真實性，因此奧沙拉嗪治療UC是否優于柳氮磺吡啶需要在以后的研究中使用研究方案更嚴格的、多中心的、雙盲的、長期隨訪的高質量研究試驗來進一步驗證。