氮雜環卡賓催化的Michael加成反應

趙明，許玉榮，林靜，陳虎

合肥師范學院化學與化學工程學院，合肥 230601

Michael加成反應是有機化學中一類十分重要的反應，碳負離子(給體)可以和α,β-不飽和醛、酮、酯等親電共軛體系(受體)發生親核1,4-加成反應[1]。作為有機催化劑的氮雜環卡賓催化的反應取得了巨大的研究進展，其也能夠催化Michael加成反應[2-5]。在氮雜環卡賓催化作用下，醛可以作為給體與α,β-不飽和酮等受體發生親核1,4-加成反應，即Stetter反應。反應中，氮雜環卡賓前體(鹽)在堿性條件下首先失去質子生成卡賓(活體)，然后和醛進行結合形成中間體2，中間體2經過質子轉移進一步形成更穩定的烯胺中間體3 (即Breslow中間體)，此中間體具有親核性，使得醛的反應極性由親電性轉變為親核性(極性反轉)，接著具有親核性的Breslow中間體3與α,β-不飽和酮等發生1,4-加成反應，再經質子轉移及卡賓離去，得到最終產物7 (圖1)。此外，氮雜環卡賓也可以作為Br?nsted堿，活化醇等發生Michael加成反應。本文在有機化學Michael加成反應知識點的基礎上進行延伸和拓展，介紹氮雜環卡賓催化的Michael加成反應。

圖1 氮雜環卡賓催化的Stetter反應機理

1 Stetter反應

1973年，Stetter教授等[6]首次報道在氮雜環卡賓催化作用下醛可以與α,β-不飽和羰基化合物發生1,4-加成反應。后來，人們把在氮雜環卡賓催化作用下醛與Michael受體之間的加成反應稱之為Stetter反應。經發展，α,β-不飽和酮、α,β-不飽和酯、硝基烯、乙烯基砜、乙烯基磷酸酯等都可以作為Stetter反應的Michael受體[7]。對于Stetter反應，可分為分子間Stetter反應、分子內Stetter反應及其不對稱反應。

1.1 分子間Stetter反應

2004年，Scheidt教授課題組[8]發展了氮雜環卡賓催化?；柰榕cα,β-不飽和酮之間的分子間Stetter反應(圖2)。反應以?；柰?代替醛為底物，有效降低了醛之間的安息香縮合。2006年，Scheidt教授課題組[9]又以噻唑鹽類化合物12作為親核試劑，對分子間Stetter反應進行了報道(圖3)。反應中，噻唑鹽底物12在氟離子作用下，首先脫去羥基上的硅烷保護基，生成Breslow中間體，然后再與硝基烯13發生加成反應，最終得到β-硝基酮14。

圖2 ?；柰榕cα,β-不飽和酮之間的分子間Stetter反應

圖3 噻唑鹽與硝基烯之間的分子間Stetter反應

后來，Biju教授課題組[10,11]發展了乙烯基砜、乙烯基磷酸酯作為Michael受體的分子間Stetter反應。當Michael受體為乙烯基砜17時，在氮雜環卡賓19催化作用下，芳香醛或脂肪醛16與其反應可以得到γ-酮砜化合物18；當Michael受體為乙烯基磷酸酯21時，反應可以得到γ-酮磷酸酯化合物22 (圖4)。

圖4 γ-酮砜和γ-酮磷酸酯的合成

2013年，池永貴教授課題組[12]實現了糖類化合物與α,β-不飽和酮之間的分子間Stetter反應。反應中，在氮雜環卡賓27催化作用下糖類化合物24可以產生一個單碳的?；庪x子中間體，然后作為親核試劑與α,β-不飽和酮Michael受體25發生反應，最終得到β-甲?；衔?6 (圖5)。

圖5 β-甲?；暮铣?

1.2 不對稱分子間Stetter反應

分子間Stetter反應的產物含有手性中心。因此，化學家對不對稱分子間Stetter反應進行了嘗試和研究；通過手性氮雜環卡賓催化，可以誘導出手性產物。Stetter反應已經作為一種有效的合成方法，被應用于天然產物的全合成中[13]。

1989年，Enders教授課題組[14]研究了首個不對稱分子間Stetter反應，丁醛和查爾酮在手性噻唑類氮雜環卡賓31催化作用下，以4%的產率、39%的ee值得到1,4-二酮產物30 (圖6)。2008年，Enders教授課題組[15]發展了芳香醛與α,β-不飽和酮之間的不對稱分子間Stetter反應。在手性氮雜環卡賓35催化作用下，芳香醛32與α,β-不飽和酮33反應，能夠以高達98%的產率和78%的ee值得到1,4-二羰基化合物34 (圖7)。

圖6 不對稱分子間Stetter反應

圖7 1,4-二羰基化合物的合成

2012年，Glorius教授課題組[16]實現了丙烯酸酯作為Michael受體的不對稱分子間Stetter反應。在合成的新型三唑類手性氮雜環卡賓39催化作用下，醛36與低活性的親電試劑丙烯酸酯37反應，可以以良好的產率和立體選擇性得到α手性γ-酮酯化合物38 (圖8)。

圖8 γ-酮酯化合物的合成

1.3 分子內Stetter反應

相對于分子間Stetter反應，分子內Stetter反應的發展要晚些。1995年，Ciganek教授[17]報道了首個分子內Stetter反應。反應中使用含有醛和α,β-不飽和酯結構的化合物40作為底物，在噻唑類氮雜環卡賓42催化作用下，經過分子內的1,4-加成反應，得到了苯并吡喃酮或苯并呋喃酮產物(圖9)。

圖9 分子內1,4-加成反應

此后，Enders教授[18]、Rovis教授[19]、游書力研究員[20]、Rafiński教授[21]等課題組設計了不同的手性氮雜環卡賓催化劑用于不對稱分子內Stetter反應。Enders教授課題組以手性氮雜環卡賓45作為催化劑，反應的產物可以達到73%的產率和74%的ee值；Rovis教授課題組使用合成的手性氮雜環卡賓46催化分子內Stetter反應，最終以高達95%的產率、97%的ee值得到目標產物；游書力研究員課題組設計合成了新型的手性三唑類氮雜環卡賓47催化分子內Stetter反應，最終反應的產物高達97%的產率和97%的ee值；Rafiński教授課題組使用手性氮雜環卡賓催化劑48催化分子內Stetter反應，反應的產率和ee值分別高達99%和98% (圖10)。

圖10 不對稱分子內Stetter反應

房新強教授課題組[22]通過不對稱分子內Stetter反應去對稱化，以高產率高立體選擇性構筑了一系列含有兩個手性中心的環酮化合物50 (圖11)。反應中，底物49含有兩個相同的Michael受體，在手性氮雜環卡賓51催化作用下，醛與其中一個Michael受體發生反應，分子結構的對稱性被去除，并得到目標分子50。

圖11 不對稱分子內Stetter反應去對稱化反應

2 Br?nsted堿催化

在Stetter反應中，氮雜環卡賓是以結合形成Breslow中間體的方式催化反應。此外，氮雜環卡賓也可以以非共價鍵的方式催化反應，即作為Br?nsted堿，催化醇等發生Michael加成反應。反應中，氮雜環卡賓首先作為Br?nsted堿活化醇等親核試劑，提高其親核性，形成中間體53，然后活化的親核試劑與α,β-不飽和酮等發生1,4-加成反應，最終得到產物56 (圖12)。

圖12 氮雜環卡賓作為Br?nsted堿催化反應機理

2010年，Scheidt教授課題組[23]發展了氮雜環卡賓23催化醇57與α,β-不飽和酮或α,β-不飽和酯58之間的氧雜Michael加成反應(圖13)。底物57無論是伯醇還是仲醇在氮雜環卡賓23催化活化下，都可以作為反應的親核試劑。后來，周嶺教授課題組[24]以醇或酚作為親核試劑對氮雜環卡賓催化2-硝基半乳糖糖苷化反應進行了報道(圖14)。在氮雜環卡賓62催化作用下，醇或酚與2-硝基半乳糖60反應，得到以α構型為主的1,2-順式-2-硝基糖苷產物61，經進一步轉化，可以為糖肽的合成提供有價值的結構單元。

圖13 氮雜環卡賓催化醇的Michael加成反應

圖14 氮雜環卡賓催化的糖苷化反應

3 結語

本文主要介紹了氮雜環卡賓催化的Michael加成反應?？偟膩碚f，氮雜環卡賓催化的Michael加成反應，氮雜環卡賓可以通過催化轉變醛的反應極性與Michael受體發生加成反應，也可以作為Br?nsted堿活化醇等發生Michael加成反應。氮雜環卡賓催化的反應不斷被發展，在安息香縮合反應、氫?；磻?、環加成反應、酯化反應、協同催化、自由基反應等方面都取得了重要的研究進展。此部分內容，把本科生熟悉的安息香縮合反應(醛極性反轉)和Michael加成反應聯系到一起，供大家參考、交流，拓展本科教學內容，激發學生的探索和學習興趣。