加味人參胡桃湯聯合西醫常規治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期氣虛血瘀痰阻證臨床觀察※

閆朋朋 陳 凱

(江蘇省蘇州市中西醫結合醫院肺病科，江蘇 蘇州 215101)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一種以持續呼吸道癥狀和氣流受限為特征的可防治的慢性遷延性呼吸系統常見病、多發病。COPD以慢性咳嗽、咯痰、喘息等為主要臨床表現，其發病機制復雜，臨床報道通常與肺部對有害氣體或有害顆粒的異常炎性反應有關[1]。COPD穩定期患者按醫囑規律使用支氣管擴張劑后呼吸道癥狀基本可得到有效控制，但感染、氣候變化等因素可引起一系列氣道及肺組織反應，致使患者在短期內出現喘促、咳嗽、呼吸困難和咯大量黏液痰等癥狀，即慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)。AECOPD是導致COPD 患者住院率、病死率、住院費用增加的主要原因，頻繁急性加重將導致COPD病情惡化，出現肺功能下降、勞動力喪失和患者生活質量嚴重下降，甚至出現嚴重的呼吸衰竭而危及生命[2]。AECOPD的現代醫學治療主要以抗感染、控制性氧療、營養支持、呼吸興奮劑、激素等為主，雖有一定療效，但在改善、逆轉肺功能自然下降進程及自身整體的調理效果等方面仍不足，且廣泛抗生素的使用易引起細菌耐藥和二重感染，影響疾病預后[3]。AECOPD根據其臨床特征，中醫學多將其歸為肺脹范疇，隨著中醫學對COPD病因病機及理法方藥的研究深入，病因病機亦趨統一，多認為AECOPD以本虛標實為病機，以肺、脾、腎三臟為本虛，以痰瘀、外邪互結所致痰瘀阻滯為標實，治療多扶正固本與祛邪兼顧[4]。2020年12月至2021年12月，我們應用加味人參胡桃湯聯合西醫常規治療AECOPD氣虛血瘀痰阻證55例，并與西醫常規治療55例對照，觀察臨床療效及對肺功能、血氣指標、炎癥因子和免疫球蛋白的影響，結果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標準 西醫診斷參照《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國專家共識(2017年更新版)》[5]中AECOPD的診斷標準：COPD疾病過程中呼吸道癥狀急性惡化，明顯加重，必須調整用藥方案；COPD 嚴重程度分級參考COPD全球倡議(GOLD)中相關標準[6]，分為Ⅰ級(輕度)、Ⅱ級(中度)、Ⅲ級(重度)、Ⅳ級(極重)。中醫診斷參照《慢性阻塞性肺疾病診療指南》[7]有關內容進行證候診斷，氣虛血瘀痰阻證，主癥：咳嗽，喘促氣短，唇甲發紺，胸部憋悶，咯痰色白或清稀。次癥：畏寒，面色晦黯，動則喘甚，神疲體倦，氣短懶言。舌脈：舌質淡紫，紫黯，或有瘀點、瘀斑，苔膩或濁膩，脈沉澀或細澀。具備3項以上主癥，或主癥及次癥各具備2項及以上，可診斷為本證。

1.1.2 納入標準 年齡≤75歲，性別不限；經胸部CT證實存在肺氣腫，符合西醫及中醫診斷標準，并辯證為氣虛(肺腎)血瘀痰阻證；處于急性加重期，GOLD 分級Ⅲ級或以下；急性加重時間≤6 d；依從性好且知情同意；本研究經醫院醫學倫理委員會批準同意[2020倫審(院級)批第001號]。

1.1.3 排除標準 臨床資料不全，不符合診斷標準者；GOLD分級Ⅳ級者；合并活動性肺結核、肺栓塞或其他嚴重肺部疾病者；合并重要器官功能不全或衰竭者；精神或認知功能障礙者；對本研究所用藥物過敏者。

1.2 一般資料 全部110例均為我院肺病科住院患者，按照隨機數字表法分為2組。治療組55例，男34例，女21例；年齡42～75歲，平均(65.98±5.70)歲；COPD病程1～13年，平均(8.15±4.31)年；急性病程1～6 d，平均(2.90±1.15)d；體質量指數(BMI)平均21.10±2.10；GOLD分級：Ⅰ級10例，Ⅱ級28例，Ⅲ級17例。對照組55例，男32例，女23例；年齡40～75歲，平均(65.85±5.62)歲；COPD病程1～15年，平均(8.29±4.06)年；急性病程1～5 d，平均(2.98±1.02)d；BMI平均21.05±2.09；GOLD分級：Ⅰ級12例，Ⅱ級28例，Ⅲ級15例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予西醫常規治療。①控制性氧療。使用鼻導管或文丘里面罩吸氧，吸氧濃度為2～3 L/min，滿意氧合水平：動脈血氧分壓[p(O2)]>60 mmHg(1 mmHg≈0.133 kPa)或動脈血氧飽和度(SaO2)>90%。②霧化吸入。吸入用布地奈德混懸液(AstraZeneca，進口藥品批準文號H20140475)4 mL、吸入用復方異丙托溴銨溶液(Boehringer Ingelheim，進口藥品批準文號H20150173)2.5 mL聯合霧化吸入，每日2次。③抗感染，根據病情及臨床痰培養及藥敏結果應用抗生素。注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(輝瑞制藥有限公司，國藥準字 H20020597)3 g，加入0.9%氯化鈉注射液100 mL中，每12 h 1次靜脈滴注；鹽酸左氧氟沙星注射液(揚子江藥業集團有限公司，國藥準字H20143200)0.4 g，加入0.9%氯化鈉注射液250 mL中，每日1次靜脈滴注。④解痙平喘。氨茶堿注射液(河南潤弘制藥股份有限公司，國藥準字H41022266)0.25 g，加入0.9%氯化鈉注射液100 mL中，每日1次靜脈滴注。⑤祛痰。福多司坦片(江蘇正大豐海制藥股份有限公司，國藥準字H20090216)0.4 g，每日3次溫服,或注射用鹽酸氨溴索(Boehringer Ingelheim Pharma GmbH&Co.KG，國藥準字H20150468)30 mg，加入0.9%氯化鈉注射液20 mL中，每日2次靜脈推注。⑥維持水、電解質平衡及營養支持等治療。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上應用加味人參胡桃湯。藥物組成：人參10 g，胡桃30 g，生姜3片，大棗4枚，當歸10 g，赤芍10 g，紫蘇子10 g，萊菔子10 g，五味子6 g，甘草6 g。日1劑，水煎2次取汁100 mL，分早、晚2次溫服。

1.3.3 療程 2組均2周為1個療程，治療1個療程。

1.4 觀察指標及方法 ①根據《中藥新藥臨床研究指導原則：第1輯》[8]，對2組治療前后主要中醫證候進行量化評分，包括咳嗽、咯痰色白或清稀、胸部憋悶、唇甲發紺、喘促氣短，0、2、4、6分依次對應無、輕度、中度、重度，分值越高，癥狀越嚴重。②治療前后使用肺功能儀(HYP'Air Micro5000型，麥迪中國有限公司，)測定肺功能用力肺活量(FVC)、第1 s用力呼氣容積(FEV1)、FEV1/FVC。③治療前后抽取股動脈血2 mL至肝素抗凝管中，采用手持式血液分析儀[300-G型,雅培貿易(上海)有限公司]檢測動脈血p(O2)、二氧化碳分壓[p(CO2)]、氧飽和度(SaO2)。④采集患者外周靜脈血5 mL，3000 r/min離心15 min，棄沉淀留上層血清，酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測白細胞介素8(IL-8)及腫瘤壞死因子α(TNF-α)；免疫比濁法檢測免疫球蛋白G(IgG)、IgA、IgM，檢測試劑盒均購自上海聯碩生物科技有限公司，按照試劑盒說明嚴格操作。⑤觀察2組患者治療過程中是否出現不良反應，詳細記錄其發生時間、嚴重程度、頻度、持續時間、采用措施及結局。

1.5 療效標準 療效指數(尼莫地平法)=(治療前中醫證候評分-治療后中醫證候評分)/治療前中醫證候評分×100%。臨床控制：咳嗽、咯痰等臨床癥狀消失或基本恢復至發病前，療效指數≥95%；顯效：咳嗽、咯痰、喘息等臨床癥狀明顯改善，仍未恢復至發病前，療效指數≥70%且<95%；有效：咳嗽、咯痰、喘息等臨床癥狀均好轉，較發病前各指標水平差異明顯，療效指數≥30%且<70%；無效：療效指數<30%，癥狀無明顯變化或存在加重趨勢[9]?？傆行?(臨床控制例數+顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

2 結果

2.1 2組臨床療效比較 治療組總有效率94.55%(52/55)，對照組總有效率81.82%(45/55)，治療組療效優于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效比較 例(%)

2.2 2組治療前后主要中醫證候評分比較 2組治療后咳嗽、咯痰色白或清稀、胸部憋悶、唇甲發紺、喘促氣短評分及總評分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后主要中醫證候評分比較 分，

2.3 2組治療前后肺功能指標比較 2組治療后FVC、FEV1、FEV1/FVC均較本組治療前升高(P<0.05)，且治療組升高更明顯(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后肺功能指標比較

2.4 2組治療前后血氣指標比較 2組治療后p(O2)、SaO2均較本組治療前升高(P<0.05)，p(CO2)較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后p(O2)、SaO2均高于對照組(P<0.05)，p(CO2)低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后血氣指標比較

2.5 2組治療前后血清IL-8、TNF-α水平比較 2組治療后血清IL-8、TNF-α水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后血清IL-8、TNF-α水平均低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組治療前后血清IL-8、TNF-α水平比較

2.6 2組治療前后血清IgG、IgA、IgM水平比較 2組治療后血清IgG、IgA、IgM水平均較本組治療前升高(P<0.05)，且治療組治療后血清IgG、IgA、IgM水平均高于對照組(P<0.05)。見表6。

表6 2組治療前后血清IgG、IgA、IgM水平比較

2.7 2組安全性評價 2組治療過程中均未出現如胃腸道等明顯不良反應；所有患者血尿常規、心電圖、肝腎功能等安全性指標檢測均無明顯異常變化。

3 討論

目前，COPD發病率越來越高，且逐年上升，其具有高復發率、高致殘率、高死亡率及社會經濟負擔重的的特點，已成為一個重要的公共衛生問題。急性加重是COPD進程中需額外治療的急性事件，其病理生理改變包括小氣道炎癥、氣道黏液高分泌、纖毛運動失調等引起氣體交換異常、肺過度充氣、肺動脈高壓等[10]。目前，現代醫學尚未完全闡明AECOPD發病機制，研究認為氣道氧化應激、氣道炎性反應、蛋白酶/抗蛋白酶失衡在AECOPD發生發展中具有重要作用[11]，氣道氧化應激是指氣道被有害的氣體或顆粒刺激后，正常規律被打亂產生的氧化與抗氧化失衡過程，王曦等[12]研究顯示，在AECOPD患者中可檢測到氧化應激指標[活性氧(ROS)、8羥基脫氧鳥苷(8-OHdG)、丙二醛(MDA)、蛋白質羰基]的異常升高及抗氧化應激指標[總抗氧化能力(T-AOC)、硫化氫(H2S)]的異常下降。研究顯示[13]，淋巴細胞、巨噬細胞等多種細胞可釋放炎癥介質如IL-8、TNF-α等參與氣道炎性反應，使氣道上皮細胞發生杯狀化生，分泌黏液數量增加，此外長期慢性炎癥刺激還能誘導上皮細胞分泌生長因子，促進小氣道成纖維細胞及平滑肌細胞的增生，導致氣道重塑。部分研究顯示[14]，蛋白酶/抗蛋白酶失衡是AECOPD發病的關鍵因素。張培芳等[15]研究認為，糖皮質激素可能通過調節基質金屬蛋白酶9(MMP-9)/基質金屬蛋白酶組織抑制因子-1(TIMP-1)的平衡，發揮改善重度AECOPD患者癥狀的作用。目前，AECOPD的治療原則為減輕疾病發作影響，同時降低復發風險，使用呼吸支持、支氣管舒張劑、糖皮質激素、抗感染藥物、清除呼吸道分泌物綜合治療。本研究中的控制性氧療可及時改善患者血氧飽和度，減輕缺氧導致的組織灌注不足等危害；霧化吸入布地奈德混懸液可局部抗炎，減輕炎性反應程度，避免呼吸道黏膜出現進一步損傷；霧化吸入復方異丙托溴銨溶液及靜脈注射氨茶堿可改善氣道平滑肌痙攣狀態，使患者氣道管徑恢復正常狀態；口服福多司坦片或注射鹽酸氨溴索可促進呼吸道分泌物的分解，減輕氣道阻力。

中醫學對COPD并無專篇論述及病名，根據其臨床癥狀中醫學將其歸屬于“肺脹”“咳嗽”“喘證”等范疇?！吨T病源候論·咳逆上氣候》曰“肺脹則氣逆，而肺本虛，氣為不足，復為邪所乘，壅痞不能宣暢故咳逆，短乏氣也”。說明肺虛為本，復感外邪為AECOPD的主要發病機制。外邪襲肺致急性加重，肺失清肅，不能宣降，誘發氣滯痰瘀，久之則痰濁、瘀血共同作用而壅塞肺絡?？梢?，AECOPD以本虛標實為病機，以肺、脾、腎三臟為本虛，以氣虛和痰瘀、外邪互結所致痰阻、痰瘀為標實[16]。COPD患者以中老年多見，素體已虛，加之病情遷延日久，久病耗氣，易致肺腎氣虛?！胺螢闅庵?，腎為氣之根”，肺氣虛弱，則肺失治節，衛外失職，水液運行失常聚液為痰及血液不循常道而瘀結；腎氣虧虛，則腎失封藏氣化，津液代謝失常聚生痰濁，阻滯經脈致血行不暢成瘀，血瘀、痰濁交相錯雜壅阻于肺而發咳痰喘?！额愖C治裁·喘證》指出喘“由內傷者治腎”。故中醫學又有“喘由腎虛”及“治喘必治腎”的傳統觀點，另《血證論》載“蓋人身氣道,不可阻滯……內有瘀血,氣道阻塞,不得升降而喘者”。說明久罹咳喘，無不痰凝血瘀，阻滯肺絡。所以擬用補益肺腎、化痰祛瘀法以治AECOPD成一種新思路[17]。加味人參胡桃湯以宋代《濟生方·卷二》中人參胡桃湯為底方加味而成，扶正固本與化痰祛瘀并進,使虛有所補,痰有所除,瘀有所消。方中人參大補元氣，補益肺腎之氣，胡桃入肺、腎經，是溫肺補腎之良品，可定喘止咳，《本草綱目》言“胡桃肉乃虛寒咳喘之要藥”，生姜性味辛熱，可溫肺止咳，大棗健運脾氣，氣血生化有源。四藥合用有補益肺腎、定嗽止喘之功。當歸、赤芍活血祛瘀平喘；紫蘇子、萊菔子調暢氣機，化痰排濁而使氣復痰祛，咳止喘平，為痰濁壅肺常用藥；五味子斂肺滋腎以止咳平喘；甘草一則益氣補肺，二則祛痰止咳，三則調和諸藥。全方采用補益肺腎、化痰祛瘀法，針對“初病在肺，久病及腎”及“扶正祛邪”之說，可肺腎兼顧，標本同治?，F代藥理研究表明，人參中人參皂苷可抑制中性粒細胞遷移，減少炎性反應，并可通過調節核轉錄因子κB信號傳導途徑改善氣道重塑，同時人參皂苷Rg1、人參皂苷Rg3可調節花生四烯酸等各種生物激素的合成，增強機體免疫力[18]；胡桃則含糖苷類化合物，抗炎、活血化瘀作用[19]；同時萊菔子、五味子等均具有抗炎、免疫調節等藥理作用[20-21]。

本研究結果顯示，治療組治療后中醫證候積分低于對照組(P<0.05)，臨床總有效率高于對照組(P<0.05)。這也與郭光輝等對肺氣虛型COPD采用人參胡桃湯治療結果相近[22]，表明加味人參胡桃湯在AECOPD治療中可提高臨床療效，有利于控制病情，改善患者臨床癥狀。

COPD病程較長，遷延難愈，致使患者肺功能明顯降低，而FVC、FEV1、FEV1/FVC是衡量和評價肺功能康復及氣流受阻的重要指標，常用于評估疾病嚴重程度，也為診斷COPD金標準之一。加味人參胡桃湯“補益肺腎”使得肺功能改善，增加肺活量；而“化痰祛瘀”則利于減少分泌物生成并促進其排泄，緩解氣道黏膜水腫及黏液高分泌狀態，從而減少小氣道阻力，間接改善肺功能。本研究結果顯示，治療組肺功能指標FVC、FEV1、FEV1/FVC均高于對照組(P<0.05)，說明加味人參胡桃湯在AECOPD治療中可起到改善肺功能的作用。

COPD患者肺功能下降影響機體氧含量及呼吸能力，急性加重期因血氣指標異常易出現低氧血癥、高碳酸血癥。血氣指標中p(O2)可判斷機體缺氧程度和是否缺氧，p(CO2)可反映機體肺泡通氣量，SaO2則可反映血液的氧含量。有研究表明[23]，AECOPD病情嚴重程度與p(O2)、SaO2呈負相關，而與p(CO2)則呈正相關，可以作為評估病情嚴重程度的重要指標。本研究結果顯示，治療組p(O2)、SaO2高于對照組(P<0.05)，p(CO2)低于對照組(P<0.05)，表明加味人參胡桃湯可改善血氣指標，從而促進肺功能恢復。

現代醫學認為，AECOPD 發病機制與氣道炎性反應有關，炎癥的生物標志物不僅表現在肺部，在全身血液循環中也有大量炎癥標志物被檢測出來[24-25]。IL-8為常見炎癥因子，可促進炎癥介質釋放加重炎性反應，TNF-α則是炎性反應的啟動因子，其可激活中性粒細胞及巨噬細胞，在炎癥過程中，是產生促炎因子的關鍵性細胞因子，且參與COPD氣道重塑和阻塞進程。而AECOPD患者炎癥因子改變使得處于全身性炎癥亢進狀態，推動疾病進程。另外，免疫球蛋白在COPD發展中發揮關鍵作用，可調節機體免疫功能，降低急性加重或反復感染發生幾率，尤其在COPD的急性加重期，反復的呼吸道感染能夠引起B細胞發育障礙，導致血清IgG、IgA、IgM 水平明顯降低[26]。因此，測定外周血清中IL-8、TNF-α及IgG、IgA、IgM的濃度，對于判斷AECOPD病情發展有重要意義。本研究結果顯示，治療后治療組血清IL-8、TNF-α水平低于對照組(P<0.05)，IgG、IgA、IgM水平高于對照組(P<0.05)，提示加味人參胡桃湯能有效抑制炎癥因子，提高免疫力。

綜上所述，加味人參胡桃湯聯合西藥治療AECOPD氣虛血瘀痰阻證，有利于控制病情，有效抑制炎癥因子，提高免疫力，改善肺功能及血氣指標，安全性好，值得臨床推廣應用。