甲苯磺酸瑞馬唑侖聯合舒芬太尼在老年患者無痛結直腸鏡鎮靜中的有效性和安全性

李思彤 張 毅 葉 剛 向 俊 牟俊英 姚娜娜 朱賢林

1湖北醫藥學院 湖北 十堰 442000；

2恩施土家族苗族自治州中心醫院麻醉科 湖北 恩施 445000

胃腸鏡檢查作為診斷胃腸道疾病的金標準［1］，是胃腸道早期疾病篩查的一種有效方法。與傳統胃腸鏡檢查相比，無痛胃腸鏡通過使用麻醉性鎮靜、鎮痛藥物使患者處于睡眠狀態，不僅縮短了操作時間、減輕患者痛苦，還提高了內鏡檢查的準確度［2］。近期一份調查研究顯示，我國有65.1%的醫療單位開展了無痛胃腸鏡檢查，其中三級醫院的實施率達到93.3%［3］。臨床用于無痛胃腸鏡麻醉的藥物主要有丙泊酚、咪達唑侖、依托咪酯及阿片類鎮痛藥等，其中以丙泊酚聯合舒芬太尼應用最廣泛［4?8］。然而丙泊酚有明顯的呼吸、循環抑制作用［9］，應用在胃腸鏡檢查時呼吸和循環系統的不良反應發生率較高［9，10］，老年患者身體機能減退，對麻醉耐受能力減弱，以丙泊酚為主的麻醉安全性和耐受性均不高。瑞馬唑侖屬于苯二氮?類，因鎮靜起效快、恢復時間短、呼吸、循環系統抑制較輕等特點［11，12］，有望廣泛應用在無痛胃腸鏡檢查上。本研究采用甲苯磺酸瑞馬唑侖聯合舒芬太尼用于老年患者無痛結腸鏡檢查或治療，觀察其鎮靜有效性和安全性，為下一步優化臨床用藥提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取湖北省恩施土家族苗族自治州中心醫院2020年12月—2021年3月門診預約無痛結直腸鏡檢查的76例患者，男41例，女35例，年齡65～74歲，ASA 分級Ⅰ～Ⅱ級?；颊吒?、腎功能正常，高血壓控制良好，無甲亢、糖尿病及嚴重的呼吸和心腦血管系統疾病。排除癲癇病史、精神系統疾病及認知功能障礙等患者。采用隨機數字表聯合信封分配隱藏方法，將患者隨機分為對照組（丙泊酚組）和試驗組（瑞馬唑侖組）兩組，每組38例。本研究經恩施州土家族苗族中心醫院倫理委員會批準（批準號：2020?007?01），并已在中國國家臨床試驗注冊中心注冊（注冊號：ChiCTR2000040398），參與試驗的患者均簽署知情同意書。

1.2 麻醉方法患者入室后常規監護心電圖（ECG）、無創血壓（BP）、脈搏氧飽合度（SpO2），建立靜脈通道并鼻導管吸氧2 L/min。對照組麻醉誘導采用舒芬太尼0.1 μg/kg（批號：國藥準字01A11331；規格：1 mL，50 μg；宜昌人福藥業有限責任公司）、丙泊酚0.5～1.5 mg/kg（批號：國藥準字H20030115；規格：20 mL，200 mg；四川國瑞藥業有限責任公司）緩慢靜脈注射，術中以丙泊酚3～5 mg/（kg·h）的速度靜脈泵注維持麻醉；試驗組采用舒芬太尼0.1 μg/kg、甲苯磺酸瑞馬唑侖（簡稱瑞馬唑 侖）0.05～0.15 mg/kg（ 批 號：國 藥 準 字H20190034；規格：36 mg；恒瑞醫藥股份有限公司）緩慢靜脈注射麻醉誘導，術中以甲苯磺酸瑞馬唑侖0.3～0.5 mg/（kg·h）的速度靜脈泵注維持麻醉。兩組患者均于手術結束前10 min 停藥，如果麻醉過程中患者鎮靜深度不能滿足手術要求，則追加丙泊酚20 mg/次或瑞馬唑侖2 mg/次（如果15 min 內追加次數超過5 次，則記錄為鎮靜失敗，并采用依托咪酯替代鎮靜）。鎮靜深度采用改良警覺/鎮靜評分（MOAA/S 評分）［13］：進鏡時MOAA/S≤2 分，檢查過程中MOAA/S≤3 分為準。術中維持呼吸、循環穩定，若出現低血壓或心動過緩，則靜脈注射麻黃堿10 mg 或阿托品0.25～0.5 mg；若出現呼吸抑制，則面罩加壓給氧輔助呼吸。檢查結束后所有患者送入觀察室進一步監測，待患者Chung's 離院評分［14］超過9 分時才能離院。

1.3 觀察指標鎮靜有效率、腸鏡檢查時插管耐受評分、蘇醒時間、蘇醒后Chung's 評分≥9 分的時間，以及低血壓、呼吸抑制、頭暈、惡心、嘔吐、注射痛、術后躁動等不良事件發生率，并記錄兩組組患者入室后（T0）、麻醉誘導完成后（T1）、腸鏡進入肛門（T2）、腸鏡至回盲部（T3）、退鏡結束（T4）、檢查結束 后5 min（T5）的 心 率（HR）、平 均 動 脈 血 壓（MAP）、脈搏氧飽和度（SpO2）的變化。

1.4 評價標準（1）低血壓：收縮壓較基礎值降低20% 或<90 mmHg；（2）心 動 過 緩（HR<50 次/min）；（3）呼吸抑制：呼吸頻率<8 次/min 或SpO2<90%；（4）插管耐受評分：合作性好1 分，輕度抵抗2分，嚴重抵抗3 分；（5）蘇醒時間：當停藥后連續3 次MOAA/S=5 分 時（1 次/min），則 停 藥 至 第1 次MOAA/S=5 分的時間為蘇醒時間；（6）鎮靜有效率：鎮靜有效需要同時滿足順利完成結腸鏡檢查、鏡檢過程中MOAA/S≤3 分、未用其他補救藥物鎮靜藥物這3 個條件。

1.5 樣本量的計算采用SPSS 23.0 軟件進行樣本量估算，根據前期研究發現，無痛消化道內鏡鎮靜麻醉中瑞馬唑侖低血壓的發生率為13.03%，而丙泊酚低血壓的發生率為42.86%［15］。取α=0.05，β=0.8，考慮約5%的失訪率，最終每組樣本量為38例。

1.6 統計學方法應用SPSS 23.0 統計軟件進行統計分析。計量資料采用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，不同時間點重復測量數據采用重復測量方差分析；計數資料采用百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者在年齡、性別、身高、體質量、體質量指數（BMI）、ASA 分級、手術時間、術中輸液量方面進行比較，無統計學差異（P>0.05），見表1。

表1 兩組患者基線資料的比較(n=38,±s)

表1 兩組患者基線資料的比較(n=38,±s)

指標年齡（歲）性別（男/女）身高（cm）體質量（kg）BMI（kg/m2）ASA（Ⅰ～Ⅱ）手術時間（min）輸液量（mL）瑞馬唑侖組68.12±2.91 23/15 162.25±7.86 60.70±9.50 23.14±3.80 22/16 19.98±5.58 165.79±46.29丙泊酚組68.23±3.00 18/20 161.00±8.94 63.15±8.80 24.29±4.73 25/13 21.75±5.31 180.53±44.07 t/χ2-1.380 1.408 0.664-1.197-1.212 1.795-1.458-1.458 P 0.168 0.235 0.508 0.235 0.233 0.180 0.149 0.149

2.2 瑞馬唑侖和丙泊酚的鎮靜有效率均為100%，與丙泊酚組相比，瑞馬唑侖組的蘇醒時間和達到離院標準時間明顯更短（P<0.05），見表2。

表2 兩組患者鎮靜有效率、鎮靜起效時間、蘇醒時間及達到離院標準時間的比較(n=38,±s)

表2 兩組患者鎮靜有效率、鎮靜起效時間、蘇醒時間及達到離院標準時間的比較(n=38,±s)

指標鎮靜有效率[例（%）]蘇醒時間（min）達到離院標準時間（min）瑞馬唑侖組38（100.0）8.01±2.99 10.07±3.43丙泊酚組38（100.0）9.41±3.42 14.53±3.71 t/χ2--1.401-17.748 P-<0.001<0.001

2.3 對兩組患者HR、MAP、SpO2比較發現，麻醉誘導完成后兩組患者的HR、MAP、SpO2均經歷了先下降后逐步升高的變化趨勢，其低值主要集中在T1時間點。與丙泊酚相比，瑞馬唑侖組的HR、MAP、SpO2變化相對較小，差異均有統計學意義（P組間=0.044，P組間=0.045，P組間<0.001），且時 間與分組之間存在交互效應（P時間×組間<0.05），見表3。

表3 兩組患者各觀察時間點HR、MAP、SpO2的比較(n=38,±s)

表3 兩組患者各觀察時間點HR、MAP、SpO2的比較(n=38,±s)

在同一時間點與丙泊酚組相比，*P<0.05

指標HR（次/min）MAP(mmHg)SpO2（%）組別瑞馬唑侖組丙泊酚組F組間=4.186，P組間=0.044；F時間×組間=3.720，P時間×組間=0.013；F時間=22.899，P時間<0.001瑞馬唑侖組丙泊酚組F組間=4.142，P組間=0.045；F時間×組間=39.796，P時間×組間<0.001；F時間=85.838，P時間<0.001瑞馬唑侖組丙泊酚組F組間=13.708，P組間<0.001；F時間×組間=10.634，P時間×組間<0.001；F時間=11.523，P時間<0.001 T0 78.1±13.5 77.1±10.6 87.5±9.3 89.7±12.0 99.7±0.8 99.9±0.5 T1 75.6±13.1*68.0±9.9 84.0±8.2*66.0±11.5 99.6±1.1*94.4±8.1 T2 73.0±15.3*66.4±9.5 77.7±10.4*70.9±11.4 99.3±1.5 98.9±3.4 T3 73.1±15.0*66.2±11.2 79.6±10.4 75.1±8.9 99.7±1.6 98.9±3.4 T4 72.5±13.5*66.7±9.7 81.5±8.4 81.0±9.8 99.8±0.6 99.7±0.9 T5 75.3±12.8 71.9±10.8 83.6±8.8 86.4±9.9 99.8±0.8 99.9±0.5

2.4 對兩組患者MOAA/S 評分和插管耐受評分的比較發現，麻醉誘導完成后兩組患者的MOAA/S評分經歷了先下降后逐步升高的變化趨勢，其最低值主要集中在T2、T3時間點。與丙泊酚組相比，瑞馬唑侖組的MOAA/S 評分在T4時間點明顯更高，差異均有統計學意義（P<0.05）；與丙泊酚組相比，瑞馬唑侖組的插管耐受評分在T3、T4兩個時間點均更低，差異有統計學意義（P<0.05），見表4。

表4 各時間點MOAA/S 的比較(n=38,±s)

表4 各時間點MOAA/S 的比較(n=38,±s)

在同一時間點與丙泊酚組相比，*P<0.05

指標MOAA/S 評分插管耐受評分組別瑞馬唑侖組丙泊酚組F組間=19.399，P組間<0.001；F時間×組間=11.529，P時間×組間<0.001；F時間=666.666，P時間<0.001瑞馬唑侖組丙泊酚組F組間=10.268，P組間=0.002；F時間×組間=0.415，P時間×組間=0.653；F時間=2.194，P時間=0.117 T0 5.0±0.0 4.9±0.2--T1 2.1±0.7 2.0±0.8--T2 1.0±0.3 1.0±0.0 1.1±0.3 1.2±0.4 T3 1.0±0.0 1.0±0.2 1.0±0.0 1.2±0.4 T4 3.5±0.7*2.3±1.3 1.0±0.0*1.1±0.3 T5 4.8±0.5 4.5±0.9--

2.5 兩組患者并發癥發生率顯示，瑞馬唑侖組患者低血壓、呼吸抑制、頭暈、惡心、嘔吐、注射痛發生率均低于對照組，差異具有統計學意義（P<0.05），見表5。

表5 兩組患者并發癥發生率的比較[n=38,例(%)]

3 討論

本研究結果顯示，瑞馬唑侖組患者與丙泊酚組患者鎮靜成功率都是100%，但瑞馬唑侖組患者檢查過程中循環波動較小、插管耐受評分更低。與丙泊酚相比，瑞馬唑侖的蘇醒時間和達到離院標準的時間明顯更短；在鎮靜過程中低血壓、呼吸抑制、頭暈、惡心嘔吐及注射痛等并發癥發生率也都明顯低于丙泊酚，安全性更高。

行無痛結腸鏡檢查時患者處于麻醉鎮靜狀態下，不僅滿足了無痛的需求，也提高了內鏡檢查的準確性［16］。老年患者身體機能減退，對麻醉耐受性不高，麻醉平穩至關重要。由于結腸鏡檢查一般在門診進行，周轉速度快，保證有效的鎮靜成功率和縮短患者恢復時間也顯得尤為重要。本研究中瑞馬唑侖的鎮靜有效率與丙泊酚不存在差異，但患者在檢查過程中更耐受插管，舒適度更好：在兩組患者鎮靜深度一致的條件下，瑞馬唑侖組患者在腸鏡進入肛門、回盲部時的插管耐受評分均低于丙泊酚組，基本不存在抵抗。我們也發現瑞馬唑侖組患者蘇醒時間和達到離院標準的時間均遠遠小于丙泊酚組，這可能與與瑞馬唑侖獨特的化學結構有關。作為咪達唑侖的類似物，在咪達唑侖的結構上引入可以代謝的丙酸甲酯側鏈，從而得到一個新型的超短效鎮靜藥物瑞馬唑侖。前期臨床研究表明，瑞馬唑侖在體內不依賴肝腎代謝，主要通過非特異性酯酶快速水解為唑侖丙酸，而唑侖丙酸對GABAA受體的親和力僅為瑞馬唑侖的1/400，幾乎不具有藥理活性，這意味著即使在持續應用瑞馬唑侖的情況下，其在體內蓄積的可能性仍較低［17］。所以患者蘇醒時間短、恢復也快，鎮靜過程中也更為舒適，患者頭暈、惡心嘔吐及注射痛的發生率也明顯低于丙泊酚組。

前期研究已經證實，瑞馬唑侖可安全有效地用于消化道內窺鏡檢查患者鎮靜［12］。雖然丙泊酚是目前國內外用于消化道內鏡檢查麻醉的首選藥物，但因其較強的呼吸、循環抑制效應而備受爭議。Clarke 等［9］在一項大樣本（28 472）研究中發現咪達唑侖和丙泊酚用于胃腸道內鏡檢查鎮靜，丙泊酚組患者嚴重不良事件發生率較高，尤其表現為低血壓和呼吸抑制。這可能是因為丙泊酚降低了患者對中樞化學感受器敏感性，繼而產生心肺抑制作用［9］。動物研究表明，0.37～2.21 mg/kg 的瑞馬唑侖可以誘導鎮靜9～25 min，而無明顯呼吸、循環抑制效應［17］。在本研究中，瑞馬唑侖組患者低血壓發生率（7.9%）遠低于丙泊酚組（28.9%），而瑞馬唑侖組患者呼吸抑制發生率（2.6%）也明顯小于丙泊酚組（15.8%），對呼吸、循環的抑制很小，這都與前期研究成果是吻合的。

一項對比瑞馬唑侖和丙泊酚用于腸鏡鎮靜的Ⅲ期臨床研究發現，其丙泊酚和瑞馬唑侖的低血壓發生率分別為42.86%和13.04%［15］，均高于本研究結果（28.9%和7.9%），這可能與本實驗的鎮靜深度和給藥方案有關。上述研究采取單劑量追加的給藥方式，以維持進鏡時MOAA/S≤3 分，全程MOAA/S≤4 分的鎮靜深度［15，18］，而本研究在麻醉誘導完成后采用持續靜脈泵注給藥的方式，以維持進鏡時MOAA/S≤3 分，全程鎮靜深度MOAA/S≤3 分。這是因為我們在預實驗階段發現，MOAA/S>3 分時，較高比例的患者因腸鏡刺激較大以致蘇醒，影響了內鏡醫生的操作，因此我們適度加深了鎮靜深度。從理論上講，加深麻醉深度可能增加患者呼吸、循環的抑制，但本研究的結果卻完全相反，這可能歸功于持續泵注的給藥方式，泵注給藥時血藥濃度更加平穩，循環波動也就較小。本研究的結果提示，對于操作時間偏長的內鏡麻醉鎮靜來說，持續泵注給藥將有利于降低藥物相關不良反應發生率，增加了麻醉安全性，也避免了追加給藥維持鎮靜產生的個體差異。

綜上所述，瑞馬唑侖用于老年患者結直腸鏡檢查的麻醉鎮靜，有效性和安全性均比較高。瑞馬唑侖的鎮靜有效率與丙泊酚不存在差異，但對呼吸和循環系統的抑制作用更小，舒適性更好、安全性更高。但本試驗數據來源于單中心研究，且病例數有限，精確的結論可能還需要進一步開展多中心、大樣本的臨床研究。