青蒿素之母—諾貝爾獎得主屠呦呦

朱安遠

中國科學家1972年發現治瘧“神藥”青蒿素，青蒿素發現群英譜中以屠呦呦的貢獻最大，故她被贊譽為“青蒿素之母”。2015年10月5日，屠呦呦以發現青蒿素的重大原創性成果榮膺當年諾貝爾生理學或醫學獎，迄今她仍是唯一榮獲過諾獎的中國內地科學家。謹以此文紀念發現青蒿素50周年。

青蒿、黃花蒿與青蒿素

經全國植物調查，國內商品青蒿共有6種菊科蒿屬植物，即青蒿（Artemisia carvifolia）、黃花蒿（俗稱黃蒿，Artemisia annua）、豬毛蒿、茵陳蒿、牡蒿和南牡蒿。經抗瘧篩選，除黃花蒿以外，其余5種均無抗瘧作用。需要留意，中國古籍中的青蒿以及中草藥中的青蒿往往是指黃花蒿。

因復雜的歷史原因，蒿屬植物中的抗瘧良藥最終被陰差陽錯地命名為“青蒿素”（artemisinin）而非“黃蒿素”或“黃花蒿素”。青蒿素提取自黃花蒿而非青蒿的葉中，尤以細碎葉中含量最高，植株在生長后期體內才含有青蒿素，故青蒿素含量與采摘時間密切相關。以花前葉茂時采摘為佳，花蕾含量較高，但花蕾盛期，葉片卻已稀少。

重慶酉陽產黃花蒿植株葉

黃花蒿在全球分布廣泛，野生資源豐富，但其青蒿素含量變異性較大，不同產地或不同環境下生長的植株葉中含量相差很大且不穩定。在中國通常以北方產含量較低，南方產含量較高，尤以重慶酉陽產黃花蒿品質最佳，其青蒿素含量最高。

中外科學家們正致力于青蒿素全人工合成的研究和攻關，期待不久的將來實現高效、安全、經濟的規?；a業生產，以大幅減輕對種植黃花蒿原料的需求和依賴。

瘧疾及其防治

瘧疾（malaria）是一種由瘧原蟲引發的古老的寄生蟲病，中國民間俗稱打擺子。這種蟲媒傳染性頑癥的傳染性很強，對人類（尤其是不發達地區的人們）健康危害甚大。根據瘧原蟲的不同，瘧疾分為間日瘧、惡性瘧、三日瘧和卵形瘧四種。典型發作癥狀是驟起寒戰、高熱，數小時后汗出熱退。間日瘧和卵形瘧隔日發作一次，三日瘧每三日發作一次，惡性瘧發作不規則。危害程度以間日瘧為最烈，惡性瘧和三日瘧次之，卵形瘧較少見。

瘧原蟲由雌性按蚊（又稱瘧蚊）叮咬或輸血而傳染，寄生于人體紅細胞內。預防瘧疾的主要措施是滅蚊、防蚊、根除傳染源和預防性服藥等。

瘧疾是首個有特效藥治療的傳染病，這種特效藥就是古老的著名天然植物藥物奎寧（quinine）。中國人俗稱奎寧為金雞納霜，化學上則稱之為金雞納堿。20世紀40年代發現的以氯喹（chloroquine）為代表的喹啉類抗瘧藥物的療效顯著優于奎寧，但惡性瘧瘧原蟲和間日瘧瘧原蟲對抗瘧藥易產生抗藥性，其余兩種瘧原蟲尚未見抗藥性報道。青蒿素類抗瘧藥物（即青蒿素及其衍生物）是繼奎寧和喹啉類抗瘧藥物之后，在治療瘧疾尤其是抗藥性瘧疾方面發揮重要作用的新型特效藥，是抗藥性惡性瘧的“克星”。

鑒于單方藥的半衰期短、復燃率高且易產生抗藥性，2001年世界衛生組織（WHO）將基于青蒿素類抗瘧藥物復方或聯合用藥治療（簡稱復合療法，英文簡稱ACTs）向所有瘧區國家推薦作為瘧疾治療的首選方案，2005年WHO進一步將復合療法確認為最有效的首要瘧疾治療方案，2006年WHO要求全球藥企終止銷售單方青蒿素類及其衍生物抗瘧藥物。對氯喹敏感地區的瘧疾患者仍可采用氯喹治療，氯喹至今仍是治療間日瘧的首選藥。對抗藥性惡性瘧應選用青蒿素類、奎寧或甲氟喹等治療。目前，治療惡性瘧已趨向于采用復合療法取代傳統療法，以延緩其產生抗藥性并增強其療效。隨著復合療法的廣泛應用，現已基本解決了全球棘手的抗藥性瘧疾治療難題。間日瘧和卵形瘧在采用前述方法治療后，仍需服用伯喹（別名伯氨喹），以求根治。

屠呦呦先生生平簡介

1930年12月30日黎明時分，中國藥學家、藥物化學家、醫學家和教育家屠呦呦出生于浙江省寧波市開明街508號（現屬海曙區轄區，舊宅已不存）一個殷實書香之家，系家中獨女，上有3個哥哥，下有1個弟弟。母親姚仲千是家庭主婦，出身名門，系北洋政府財政官員姚傳駒（字詠白，生于1882年，卒年不詳）之長女，其胞弟是知名經濟學家和財政金融學家姚積坤（字慶三，1911—1989）。父親屠濂規是銀行職員并曾經商，他依據“男《楚辭》，女《詩經》”的中國傳統取名習俗，為愛女取名“呦呦”，典出古籍《詩經?小雅?鹿鳴》中的詩句“呦呦鹿鳴，食野之蘋……呦呦鹿鳴，食野之蒿……呦呦鹿鳴，食野之芩”。不承想，屠呦呦一生便于“蒿”結下不解之緣。

“青蒿素之母”屠呦呦

屠呦呦在自家鋼琴旁

1948—1950年，屠呦呦在鄞縣私立效實中學念高一和高二，隨后轉入浙江省立寧波中學念高三。1951年夏考入北京大學醫學院（1952年脫離北大獨立建院而成為北京醫學院，1985年更名為北京醫科大學，2000年被重新并入北大而成為北京大學醫學部）藥學系。1955年夏從生藥學專業本科畢業后被分配到正在籌建中的衛生部中醫研究院（1955年12月19日正式成立，1985年更名為中國中醫研究院，2005年定名為中國中醫科學院）中藥研究所工作，1973—1990年任中藥研究所化學室主任，1979年和1985年分別晉升為副研究員和研究員（教授）。1980年和2001年分別被聘為碩士和博士研究生導師，共培養中藥學碩士生3名（1983屆吳崇明、1983屆肖永慶和1989屆顧玉誠）和博士生1名（2005屆王滿元）。退休后出任該院終身研究員兼首席研究員，1997年起任青蒿素研究中心主任。屠呦呦以“三無”（一無碩博學位，二無海外留學經歷，三無中國兩院院士頭銜）科學家而聞名。

1961年，屠呦呦與效實中學的同班同學李廷釗（1931年9月生于寧波）在北京重逢，兩年后倆人喜結良緣，婚后育2女：長女李敏（1965年5月生于北京），次女李軍（1968年9月生于寧波）。1954—1960年，李廷釗被公派到蘇聯列寧格勒加里寧工學院（今圣彼得堡國立技術大學）留學，后成長為國內鋼鐵行業專家，教授級高級工程師。

“抗瘧斗士”屠呦呦是一位典型的學者型科學家，工作細致、治學嚴謹、信念執著、性格執拗、不善交際，生活中是個粗線條，不太會照料自己和家庭，一心撲在工作和事業上。業余時間愛好音樂，空暇時喜歡彈奏鋼琴。

屠呦呦與青蒿素的發現

越南戰爭（1955—1975年）期間，交戰雙方因瘧疾這個“無形殺手”而造成部隊非戰斗性減員嚴重。應越南政府急需新型抗瘧藥物支援的請求，1967年5月23—30日，中國有關部門在北京飯店召開“瘧疾防治藥物研究工作協作會議”，決定成立全國瘧疾防治藥物研究工作協作領導小組，將抗瘧新藥研發列為絕密軍工項目，以“523項目”代稱，設立四個協作組：合成和篩選、中醫中藥、驅避劑（驅蚊劑）、現場防治（包括制劑小組）。全國“523辦公室”設在中國人民解放軍軍事醫學科學院院內。舉全國之力，開始進行跨單位、跨行業和跨學科的集體協同攻關研究。

1969年初，中藥研究所化學室屠呦呦所在團隊正式加入“523項目”中醫中藥組，屠出任北京地區“中草藥專業協作組”組長，負責全面工作，自此踏上從中醫藥中探索發掘抗瘧新藥的艱辛征程。中醫中藥組下屬各研究小組經過不斷嘗試，共篩選包括青蒿（即黃花蒿）在內的中草藥3 230多種（含單方、復方和驗方）。因未獲預期效果，研究工作曾一度陷入停滯狀態。

青蒿素的化學分子結構圖

根據中國歷代醫書記載，青蒿（即黃花蒿）入藥治療瘧疾具有長期的臨床實踐經驗。工作中遇到挫折，屠呦呦經冷靜思考后，仍將篩選焦點鎖定于青蒿，重新翻檢傳統醫學典籍，反復研讀，1971年9月從葛洪《肘后備急方?卷三?治寒熱諸瘧方第十六》驗方“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之”中頓獲靈感，馬上領悟到問題的癥結可能就出現在常用的“水煎（煮）法”上，因高溫加熱促使青蒿本身所含成分相互影響，可能會破壞青蒿中的抗瘧有效成分。鑒此，屠呦呦小組不斷完善提取方法，采用低沸點溶劑乙醚作為萃取劑，1971年10月4日終于在第191次實驗中發現了抗瘧有效的青蒿乙醚中性提取物——醚中干（青蒿素之雛形），即“乙醚浸提、中性部分、低溫干燥”之簡稱，并順利解決青蒿提取物中的毒副作用問題。醚中干對鼠瘧瘧原蟲和猴瘧瘧原蟲的抑制率均達100%且趨于穩定。

1972年11月8日（青蒿素誕生日），屠呦呦小組成員鐘裕蓉采用乙醚-石油醚（后改進為乙酸乙酯-石油醚）浸提法并經離子交換柱層析技術分離提純出“青蒿針晶II”（后改稱“青蒿素II”，未見“青蒿素I”存在），首次以藥效形式證實具抗瘧活性單體的存在，這是青蒿素發現史上的里程碑事件。在屠呦呦的組織領導下，1973年9—10月，最先經臨床試驗初步證實青蒿素結晶（即青蒿針晶II）對瘧疾患者具有明顯療效。

屠呦呦在發現青蒿素整個過程中的關鍵作用和突出貢獻主要表現在：率先把青蒿素引入“523項目”作為抗瘧藥的研究對象，首先得到具有100%抗瘧活性的“醚中干”并隨即臨床證實有效，這是青蒿素研發過程中的關鍵一步，正是它開啟了其他單位研究青蒿素的大門。最早原創性地提出低沸點乙醚浸提法，這對于確定青蒿的抗瘧作用以至最終發現青蒿素都至關重要。屠呦呦小組成員鐘裕蓉最先分離提純出青蒿素結晶，屠呦呦在其中所起作用相當于歐美科研項目中的項目負責人（PI）或首席科學家。對利用青蒿素結晶確定其化學分子式和鑒定其晶體結構（這項工作開始于1972年底，結束于1975年11月）作出重要貢獻。

屠呦呦獲頒拉斯克獎

1973年9月（難以相信在青蒿素化學分子結構測定前兩年多就已首創其衍生物DHA，故李英對這個時間點提出質疑），屠呦呦首創青蒿素還原衍生物——雙氫青蒿素（DHA），其抗瘧效價高于青蒿素本身。雙氫青蒿素及其衍生物蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯和蒿醚林酸等都是抗瘧良藥，現主要應用于復方抗瘧藥物中。喹啉類抗瘧藥物中的本芴醇（第一發明人是鄧蓉仙）和磷酸萘酚喹（第一發明人是李福林）是中國科學家研制的人工合成化學抗瘧良藥，亦經常出現在復方抗瘧藥物中。

青蒿素、屠呦呦所獲科學大獎與榮銜

青蒿素對抗藥性惡性瘧，尤其是對垂危的腦型瘧患者顯奇效，因療效甚佳而享有“中國（東方）神藥”和“國藥瑰寶”之美譽。研發青蒿素的“523”項目組獲1978年全國科學大會表彰，屠呦呦出席大會并作為代表領取獎狀（無獎金）?！翱汞懶滤帯噍锼亍表椖揩@1979年度國家發明獎二等獎（集體獲5 000元人民幣獎金），衛生部中醫研究院中藥研究所的屠呦呦以第一發明單位第一發明人的身份領獎。由屠呦呦領銜的“抗瘧新藥——雙氫青蒿素及雙氫青蒿素片劑研究”項目獲國家中醫藥管理局頒發的1992年度中醫藥科技進步獎一等獎，集體獲5 000元人民幣獎金。

“青蒿素及其衍生物的研究”項目獲求是科技基金會（香港）頒發的1996年度“杰出科技成就集體獎”，受到表彰獎勵的10位科學家依次是（按繁體字姓氏筆劃排序）：朱大元（上海藥物所，合成了蒿甲醚）、李英（上海藥物所，對青蒿素類化合物進行系統研究）、李國橋（廣州中醫藥大學，首次證實其療效優于氯喹）、周維善（上海有機化學所，主持青蒿素結構測定等）、梁鉅忠（云南省藥物研究所，乙醚提出物臨床觀察有抗瘧效果）、許杏祥（上海有機化學所，完成青蒿素合成等）、屠呦呦（中國中醫研究院中藥研究所，采用乙醚提取青蒿抗瘧有效部分）、劉旭（廣西桂林制藥廠，合成出青蒿素衍生物青蒿琥酯）、魏振興（山東省中醫藥研究所，從黃花蒿中分離出抗瘧有效單體“黃花蒿素”）和顧浩明（上海藥物所，對青蒿素衍生物進行藥效實驗）。10人均分100萬人民幣獎金。對青蒿素類抗瘧藥物的發現或發明作出過重要貢獻的鐘裕蓉、羅澤淵（1973年4月從黃花蒿中分離出抗瘧有效單體“苦蒿結晶III”，曾被命名為“黃蒿素”）和周義清（復方蒿甲醚之父）等則榜上無名?！爸袊汞懰幬锴噍锼丶捌溲苌镅芯繀f作組”獲頒2003年度泰國瑪希隆王子獎，集體獲5萬美元獎金。

瑞典國王給屠呦呦頒授諾獎

屠呦呦所獲諾獎金質獎章

2011年9月23日，屠呦呦出席在美國紐約市舉行的拉斯克獎頒獎典禮，親自領取當年拉斯克—狄貝基臨床醫學研究獎，獨享25萬美元獎金。屠呦呦的獲獎理由是“發現青蒿素——一種用于治療瘧疾的藥物，它挽救了全球特別是發展中國家數百萬人的生命?！崩箍霜勈敲绹罹呗曂纳镝t學類獎項，現由基礎醫學研究獎、臨床醫學研究獎、公共服務獎和特殊貢獻獎4個獎項組成，因前兩個獎項中獲獎者后來成為諾獎得主的比例很高，故拉斯克獎享有“諾貝爾獎的風向標”之盛譽。美國國立衛生研究院（NIH）華裔資深研究員蘇新專博士對此評論道：“屠呦呦第一個把青蒿素引入523項目組，第一個提到100%活性，第一個做臨床試驗，這三點中的任何一點都足夠支撐她得這個（拉斯克）獎?！?/p>

2015年10月1日，屠呦呦和紐約大學醫學院朗格尼醫學中心從事抗瘧疫苗研究的納森茲維格教授夫婦共同獲頒當年沃倫?阿爾波特基金獎，獲獎理由是“因他們在化學和寄生蟲學方面的開創性發現，且親自將這些發現轉化為有效的化療和以疫苗為基礎的方法來控制瘧疾——他們的工作挽救了全球特別是發展中國家數百萬人的生命?！?人均分50萬美元獎金。屠呦呦因年事已高、身體欠佳、不愿長途勞頓而缺席波士頓的頒獎大會，特委托長女婿毛磊和李敏夫婦赴美代為領獎。

屠呦呦的諾獎獲獎證書

2015年10月5日，屠呦呦“因發現對抗瘧疾的新型療法”而榮膺當年諾貝爾生理學或醫學獎，她分享800萬瑞典克朗（時約合92萬美元或610萬人民幣）諾獎獎金的一半，坎貝爾和大村智均享獎金的另一半。鑒于諾獎的巨大威望和顯赫聲譽，屠呦呦克服年事已高、腰部疼痛等困難，同年底率親友團遠赴斯德哥爾摩參加傳統而隆重的諾獎頒獎典禮，12月10日下午親自從瑞典國王手中領取諾獎。此前的12月7日下午，屠呦呦在卡羅琳醫學院醫學禮堂發表題為《青蒿素——中醫藥給世界的一份禮物》的諾貝爾演講。諾獎得主需要履行的唯一義務（非強制性）就是在規定時間內到斯德哥爾摩就自己的工作發表“諾貝爾演講”。

2015年12月25日，國際天文學聯合會（IAU）國際小行星中心發布第97568號公報，將國際編號為31230（1998BB47）號的小行星命名為“屠呦呦星”，以資永久紀念和最大褒獎?！巴肋线闲恰庇芍袊鴩姨煳呐_BATC施密特CCD小行星項目組于1998年1月18日晚在河北興隆觀測基地首次發現。

2017年1月9日，屠呦呦在北京人民大會堂獲頒2016年度國家最高科學技術獎，獲得500萬人民幣獎金（其中450萬元由獲獎者自主選題，用作科研經費，50萬元歸獲獎者個人支配。自2018年度起，該獎獎金調整為800萬人民幣且全部歸獲獎者個人支配）。迄今她仍是該獎自2000年度開始頒授以來唯一一位女性得主和非兩院院士得主。

2019年9月17日，國家主席習近平簽署主席令，授予屠呦呦國家最高榮譽——共和國勛章。頒授儀式于9月29日上午在北京人民大會堂金色大廳隆重舉行。