聯合莫西沙星治療難治性脊柱結核療效研究

桂燃燃，李明，劉琳娜，柯文坤，孔德勝

（江西省九江市第三人民醫院骨科，九江 332000）

結核病雖高發于肺臟，但亦可在他處發病，即臨床所稱的肺外結核[1]，肺外結核以骨與關節結核為主，而脊柱結核占骨與關節結核發病總數的50%，發病人群多見于青壯年，發病部位多位于腰椎及胸腰椎段椎體[2]，臨床上多個椎體受累并椎旁、腰大肌冷膿腫較多見。然而目前由于全球結核疫情的回升和抗結核藥物的濫用，導致耐藥性結核菌株不斷增加，病情遷延反復，其已經成為直接威脅人類健康的嚴重疾病，其數量增多與廣泛傳播已經成為結核疫情嚴重程度的標志。目前臨床常采用一線抗結核藥物（利福平、異煙肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺），但均存在副作用大（肝腎功能受損、消化道反應、皮膚瘙癢、聽力受限、視物模糊等），脊柱結核尤其是難治性脊柱結核病例的增多對一線抗結核藥物的使用提出了挑戰和思考。因此，利用常規藥物（利福平、異煙肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺）對該病進行治療的效果不甚理想，時潔[3]等應用聯合莫西沙星治療老年耐藥肺結核中，早期療效顯著，安全性高。本院自2018年采用聯合莫西沙星治療難治性脊柱結核，取得顯著療效。

1 材料和方法

1.1 一般資料2018年6月至2020年6月我院難治性脊柱結核（復發性脊柱結核、老年性脊柱結核及合并肝功能異常無法正規抗結核治療脊柱結核）病例60例。入選條件：（1）臨床癥狀（病史＋癥狀＋體征），午后潮熱、盜汗、病變部位疼痛、局部竇道形成等；（2）實驗室檢查，血常規、肝腎功能、血沉、C反應蛋白增高及結核感染T細胞試驗陽性；（3）影像學檢查，X線片、CT及MRI提示有椎體骨質破壞，死骨形成、椎間盤受累、椎間隙變窄、椎旁膿腫形成等；（4）能接受本對照試驗并配合完成整個治療過程。將所有病例隨機分入治療組與對照組，每組各30列，兩組患者年齡、性別、病程、脊柱結核嚴重程度等差異無統計學意義。排除標準：中途自行停藥脊柱結核患者，妊娠期、哺乳期婦女，脊柱腫瘤患者。

1.2 治療方法 治療組和對照組除分別服用莫西沙星外，所有聯合用藥均相同。

具體治療方案如下：（1）對照組患者強化6個月HRZE（異煙肼0.3 g、利福平0.45 g、乙胺丁醇0.75 g口服1次/天，吡嗪酰胺0.5 g口服3次/天）方案治療，鞏固12個月HRE（異煙肼0.3 g、利福平0.45 g、乙胺丁醇0.75 g 1次/天）。（2）治療組患者強化6個月HRZE（異煙肼0.3 g、利福平0.45 g、乙胺丁醇0.75 g口服1次/天，吡嗪酰胺0.5 g口服3次/天）同時加用莫西沙星片0.4 g，口服1次/天，鞏固12個月HRE（異煙肼0.3 g、利福平0.45 g、乙胺丁醇0.75 g口服1次/天）加用莫西沙星片0.4 g，口服1次/天。兩組均全程護肝藥物預防肝損害治療。兩組每月定期抽血復查血常規、肝腎功能、血沉及C反應蛋白，詳細觀察臨床癥狀改善及血沉、C反應蛋白下降、有無肝腎功能不全、甚至衰竭情況。用藥后3、6、9、12、18月復查X線片顯示骨性融合的時間。

手術適應癥[4]：符合納入標準并具備以下條件之一者：（1）脊髓、神經受壓致功能障礙；（2）存在脊柱不穩或后凸畸形；（3）有較大的椎旁膿腫、空洞、死骨或者竇道形成，并經正規抗結核治療4周的脊柱結核患者（體溫正常，血沉≤40 mm／h，身體一般情況良好），行徹底病灶清除、植骨和椎弓根釘棒內固定術。

手術治療目的：是清除結核病灶、改善血運、加快骨病灶愈合，防止或解除脊髓壓迫性損害，防止脊柱畸形進展，維持脊柱穩定性及縮短療程。

手術方法：采用前路、后路或前后路聯合病灶清除椎弓根釘棒內固定植骨融合術

1.3 停藥指征 （1）無脊柱結核癥狀、體征，手術切口恢復良好，無竇道形成；（2）停藥后血沉、C反應蛋白每周檢查一次，連續兩次正常。（3）X線片及CT顯示病椎已骨性融合，磁共振檢查病椎椎旁膿腫消失。

1.4 觀察指標和評價標準 （1）午后潮熱、盜汗、局部疼痛等癥狀消失的時間，竇道愈合時間。（2）每月復查血沉及C反應蛋白，觀察轉為正常的時間；（3）治療后3、6、9、12、18月復查X線片顯示骨性融合的時間，必要時行磁共振檢查，觀察椎旁膿腫消失時間。密切觀察并詳細記錄臨床癥狀、體征變化和藥物副作用（皮疹、關節痛、胃腸道反應、視物模糊、聽力受限、肝腎功能異常）。

功能障礙恢復情況利用Oswestry功能障礙指數對患者的功能狀態進行分析，分析術前、術后1個月、術后3個月的變化。

1.5 統計學分析 所有數據采用SPSS 22統計軟件進行數據處理，計量資料的比較采用t檢驗，計數資料的比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療組患者癥狀、體征消失時間，血沉及C反應蛋白恢復正常時間，骨性融合、椎旁膿腫時間明顯比對照組患者癥狀、體征消失時間，血沉及C反應蛋白恢復正常時間，病椎骨性融合、椎旁膿腫消失時間縮短。差異無統計學意義。見表1。

表1 兩組患者癥狀消失時間、血沉及C反應蛋白正常時間、病椎骨性融合時間比較

2.2 治療組患者功能障礙恢復比較 比較對照組，治療組患者術前差異小P>0.05；術后1個月、3個月評分分析，比較對照組，治療組分值更低，P<0.05。見表2。

表2 兩組患者功能障礙恢復比較

3 討論

結核病防治至今對全球及我國仍是重大的公共衛生挑戰。我國發病人數位居全球第2位，更嚴峻的是耐藥結核病疫情日益突出[5]。正規（早期、規律、全程、聯合、適量）的抗結核藥物治療是脊柱結核的最基本和最核心的治療方法，外科治療僅僅是清除結核病灶、改善血運、加快骨病灶愈合，防止或解除脊髓壓迫性損害，防止脊柱畸形進展，維持脊柱穩定性的一種有效輔助治療方法，最終還需堅持口服抗結核藥物治愈。然而隨著人口老齡化，脊柱結核患者病情越來越復雜，常伴有多種嚴重的內科疾病，如糖尿病、多器官功能障礙、免疫缺陷、心腦血管疾病等[6]，特別是難治性脊柱結核常規一線抗結核藥物（利福平、異煙肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺）難以在局部病灶達到有效藥物濃度，無法發揮抗結核作用，加大劑量，往往副作用大（肝腎功能受損、消化道反應、皮膚瘙癢、聽力障礙、視物模糊等），不良反應多，多數患者難以堅持長期用藥，導致結核復發、獲得性耐藥或者結核竇道形成，從而成為難治性脊柱結核，預后較差。因此全程規范有效的抗結核治療已經成為治愈結核不可或缺的重要部分。

本研究通過觀察統計學指標分析和定期隨訪，證實了莫西沙星聯合一線抗結核藥物能夠快速改善患者臨床癥狀，血沉、C反應蛋白恢復正常時間明顯較對照組縮短，骨性融合、椎旁膿腫消失時間早于對照組，功能障礙術后1月、3月的評分高于對照組P<0.05。脊柱結核骨質破壞、死骨及膿腫形成導致椎體破壞、椎管狹窄，出現神經癥狀及截癱發生率高，嚴重影響生活質量和工作能力，給家庭、社會甚至國家帶來嚴重負擔。因此重視脊柱結核治療的因素，規范臨床診療，對社會公共健康有深遠意義。很多學者以往加用鏈霉素及阿米卡星聯合抗結核，但此類藥物耳毒性及腎毒性較強，目前應用越來越少。

耐多藥結核病是指其結核分枝桿菌至少對異煙肼、利福平耐藥，也是我國現階段面臨的一種結核病疫情新特征,其免疫應答主要由結核T細胞亞群參與，表現為外周血CD3+、CD4+水平降低，CD8+水平升高，CD4+/CD8+降低。研究發現，結核病的發生機制與機體細胞免疫失衡相關，而輔助型T細胞1（Th1）與Th2的應答平衡在結核病的進展、惡化、控制及預防中起到決定性作用。由于異煙肼與利福平是抗結核治療中最主要兩組藥物，勢必導致了耐多藥結核病的治療困難，病情遷延反復，莫西沙星是第四代喹諾酮類抗菌藥物，與第3代藥物相比，在結構中引入8-甲氧基，有助于加強抗厭氧菌活性，而C-7位上的氮雙氧環結構則加強抗革蘭陽性菌活性并保持原有的抗革蘭陰性菌的活性，具有抗菌譜廣、抗菌能力強，有殺滅細胞內外耐藥結核桿菌作用，其在體內活性較高，具有滲透性強、生物利用度高、口服吸收好、細菌清除率高，不易與抗結核藥物產生交叉耐藥性，藥物不良反應小等優點[1，7-9]，可以協同一線藥物抗結核，起到明顯改善患者癥狀，減輕患者物質及心理壓力。本研究充分說明利福平、異煙肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺聯合莫西沙星是對脊柱結核的一種很好的協助治療，特別是難治性脊柱結核，相比常規治療方案，更有助于患者病情恢復，改善患者的生活治療，能縮短療程，提高難治性脊柱結核的治愈率[10-11]。

綜上所述，隨著醫療技術的不斷發展，結核病的研究已經進入快速發展時期，尤其在脊柱結核方面的研究，取得了顯著成果，為我們臨床提供了巨大幫助，研究表明莫西沙星對難治性脊柱結核有很好的臨床療效，能夠快速的緩解患者癥狀，作為喹諾酮類藥物，在臨床治療中的使用較為普遍，藥物副反應小，具有安全可靠、并發癥少、肝腎功能損害輕、療效好等優點，具有廣闊的應用前景，是值得推廣的一種好的治療方法。