尼妥珠單抗聯合放化療對宮頸癌患者血清葉酸及腫瘤標志物水平的影響

呂娜，陳頌球，馮笑豐，陳柳勤

（廣東省深圳市中國科學院大學深圳醫院1.檢驗科；2.婦科，深圳 518107；3.廣東省人民醫院檢驗科，廣州 510030）

宮頸癌(Cervical Cancer,CC)是女性常見的生殖系惡性腫瘤，其發病率僅次于乳腺癌[1]，好發于35歲以上的中年女性。流行病學統計顯示，近年來宮頸細胞學人群篩查及一、二級預防技術的發展，國內相關防控工作落實及完善，早期宮頸癌診斷率已明顯提高，死亡率也顯著降低，但宮頸癌的發病率呈逐年增高的趨勢，且發病人群趨于年輕化，已成為全球范圍重點關注的公共衛生問題。宮頸癌發病病因已較明確，與高危型人乳頭瘤病毒(Human Papilloma Virus,HPV)持續感染、性行為及分娩次數以及生物學因素相關，其中超過90.0%的患者存在高危型HPV感染。研究證實[2]，多數宮頸癌患者早期癥狀體征無特異性，但惡性程度較高，病情進展迅速，導致確診時病情已發展至中晚期，失去手術切除指征，只能以放化療為主的治療。因此，如何提高中晚期宮頸癌治療及預后效果[3]，一直是婦科醫師所研究的重點課題，以順鉑為基礎化療聯合放療雖能控制腫瘤進展，延長患者生存期，但后期仍存在較高的復發轉移風險?；A及臨床研究發現，表皮生長因子受體(Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR)異常高表達[4]，對腫瘤內新血管生成和腫瘤細胞增殖轉移促進作用，是宮頸癌發生發展的關鍵環節，阻斷EGFR活性也成為其治療新的研究方向。尼妥珠單抗是國內首個應用于臨床的人源化單克隆抗體藥物[5]，具有特異性封閉EGFR、放療增敏及安全性高等優勢，目前在宮頸癌中已取得階段性成效，但針對遠期療效、血清學指標影響等方面的研究比較少，鮮見報道。故本次研究以此課題為主題開展，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本次參與研究的對象是廣東省深圳市中國科學院大學深圳醫院和廣東省人民醫院兩家醫院2018年10月至2019年12月收治的中晚期宮頸癌患者96例。使用隨機法分成各48例的對照組、觀察組。兩組患者在年齡、病理類型、臨床分期及腫瘤直徑等一般資料比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)，具可比性。見表1。

表1 兩組患者的一般情況比較

納入標準：（1）所有患者符合有關診斷的標準，同時每個患者還經過了病理學活檢證實為原發性宮頸癌；（2）國際婦產科聯盟臨床分期均為IIB~IVA期；（3）既往未接受過放化療及EGFR靶向治療等治療；（4）無合并嚴重的心腦血管、肝腎肺等實質性臟器組織疾??；（5）均自愿參加本次研究且簽署知情同意書。排除標準：（1）對本研究所選藥物過敏或放療禁忌癥者；（2）預計生存期＜3個月；（3）合并其他類型惡性腫瘤者；（4）合并嚴重疾病的；（5）妊娠期、哺乳期婦女。

1.2 方法 兩組患者均接受調強放療和腔內后裝治療及周期化療治療，觀察組患者在對照組基礎上，靜脈滴注尼妥珠單抗治療。

1.2.1 調強放療和腔內后裝治療 于靶區勾畫定位，隨后采用7野調強技術，放射劑量控制在50.0~55.0 Gy、1.8 Gy/次、25~28次，5次/周。23次放療后，給予腔內后裝治療，6 Gy/次，總劑量控制在30~36 Gy/5~6f，連續治療6周。

1.2.2 周期化療 放療期間采用多西他賽+順鉑，行放療治療，第1 d使用多西他賽，60.0 mg/m2靜脈滴注，第2 d使用順鉑，40.0 mg/m2靜脈滴注，21 d/周期，共2周期。期間常規應用鎮吐、保肝、護腎、升血細胞等藥物，放療結束后可根據患者自身情況給予鞏固化療處理。

1.2.3 尼妥珠單抗治療 觀察組患者于第1次周期化療當天給予靜滴滴注尼妥珠單抗(百泰生物藥業有限公司，國藥準字：S20080001，規格：50 mg/支)靶向治療，200 g尼妥珠單抗與250 mL生理鹽水混合后勻速緩慢滴注，滴注時間＞1 h，200 mg/次，1次/周，連續治療6周。

1.3 觀察指標 （1）對比患者近期的治療效果；（2）對比治療前、治療后血清葉酸、鱗狀細胞癌抗原(Squamous Cell Carcinoma Antigen,SCC)、糖鏈抗原125(Carbohydrate Antigen 125,CA125)、糖鏈抗原19-9(Carbohydrate Antigen 19-9,CA19-9)水平；（3）比較兩組患者的惡心嘔吐、白細胞降低、皮疹、過敏反應、放射性直腸炎及放射性膀胱炎等不良反應發生率；（4）隨訪2年，比較兩組患者的生存率、局部復發率及遠處轉移率。

1.4 療效評定及檢測方法 以實體瘤療效評價標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumours,RESIST1.0)評價效果[6]：（1）完全緩解(Complete Remission,CR)：經過治療之后，腫瘤完全消失，且消失時間持續4個星期及以上；（2）部分緩解(Partial Remission,PR)：治療之后，腫瘤的體積縮小≥30.0%，且維持時間＞4周；（3）穩定(Stable Disease,SD)：治療后無新腫瘤病灶，且腫瘤體積增加＜20.0%或縮?。?0.0%；（4）進展(Progressive Disease,PD)：治療后腫瘤體重增加≥20.0%，且維持時間＞4周，總有效率=(CR＋PR)/總例數×100.0%。不良反應參考美國毒性反應評價標準(Current Toxicity Criteria 3.0,CTC3.0)進行評價及分級，分為0~4級，其中1級以上提示不良反應存在。

治療前、治療后，抽取患者空腹外周靜脈血3.0 mL，3800 r/min離心10 min，使用化學發光法法檢測血清葉酸、SCC、CA125及CA19-9水平。

1.5 統計學方法 采用SPSS 21.0統計軟件，對數據進行分析，計量資料用(±s)表示，采用t檢驗。計數資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的近期治療總有效率比較 治療總有效率觀察組、對照組分別為81.25%、64.59%，觀察組總有效率高于對照組(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組患者的近期治療總有效率比較[n(%)]

2.2 兩組患者治療前后的血清葉酸及腫瘤標志物水平比較 治療前，兩組患者血清葉酸及腫瘤標志物水平差異無統計學意義(P＞0.05)，治療后，與對照組比，觀察組血清葉酸明顯增高，SCC、CA125及CA19-9指標均明顯降低(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后的血清葉酸及腫瘤標志物水平比較(±s)

表3 兩組患者治療前后的血清葉酸及腫瘤標志物水平比較(±s)

注：①與治療前比較，P＜0.05。

組別 例數葉酸(noml/mL)治療前 治療后SCC(ng/mL)治療前 治療后CA125(U/mL)治療前 治療后CA19-9(U/mL)治療前 治療后對照組觀察組t P 48 48 14.67±1.85 14.73±1.90 0.157 0.876 15.38±1.73①17.02±1.69①4.698 0.000 12.07±2.45 12.11±2.38 0.081 0.936 5.23±0.65①2.40±0.57①22.679 0.000 116.24±18.53 117.06±18.65 0.216 0.830 53.58±7.92①25.74±8.23①16.887 0.000 51.26±6.13 51.64±6.19 0.159 0.874 32.09±3.75①19.70±2.84①18.248 0.000

2.3 兩組患者的不良反應發生率比較 兩組患者均發生惡心嘔吐、白細胞降低、皮疹、過敏反應、放射性直腸炎和放射性膀胱炎等不良反應，兩組總不良反應發生差異無統計學意義(P＞0.05)。見表4。

表4 兩組患者的不良反應發生率比較[n(%)]

2.4 兩組患者的2年生存率、局部復發率及遠處轉移率比較 與對照組比，觀察組2年生存率明顯增高，局部復發率及遠處轉移率均明顯降低(P＜0.05)。見表5。

表5 兩組患者的生存率、局部復發率及遠處轉移率比較[n(%)]

3 討論

宮頸癌是女性最常見的生殖系統惡性腫瘤，其早期癥狀較為隱匿，部分患者可出現接觸性出血、陰道內不規則流血等，易被患者所忽視，雖目前宮頸癌一、二級預防技術發展及推廣，早期診斷率已明顯提升，但仍有大部分患者就診時病情已發展至中晚期，此時患者可出現消瘦、發熱等全身衰竭癥狀，嚴重威脅其生命安全。宮頸癌目前治療包括手術、放療及化療等，對于IIB期以上的患者，首選以根治性放療為主的放化療方案，可控制患者腫瘤進展，降低50.0%死亡風險，延長患者生存期。但有研究顯示，中晚期宮頸癌經根治性放化療后，因腫瘤病灶體積較大，仍有超過35.0%患者可出現局部復發和轉移[7]，因此尋求更為有效的治療方案，對提高中晚期宮頸癌療效已迫在眉睫。近年來，分子靶向治療在抗腫瘤治療中得到高度關注，作為新型的惡性腫瘤治療手段，能特異性調節腫瘤細胞生物學行為信號通路，抑制腫瘤細胞生長和誘導其凋亡，并具有針對病灶殺傷作用，對正常組織器官損傷小等優點[8]，被證實有著廣泛的應用前景。

隨著分子靶向治療技術研究深入，多種分子靶點在婦科惡性腫瘤中被發現，因此越來越有分子靶向藥物得到應用，并取得較高的治療效果。陳楠等[9]一項綜述顯示，宮頸癌目前分子靶向治療靶點主要分為EGFR和血管內皮生長因子(Vascular Endothelial Growth Factor,VEGF)兩種，其中分子靶向藥物包括EGFR單克隆抗體藥物曲妥珠單抗、尼妥珠單抗，酪氨酸激酶拮抗劑吉非替尼等、干擾素、貝伐單抗及舒尼替尼等，其中EGFR單克隆抗體藥物是分子靶向治療的研究熱點。EGFR作為目前抗腫瘤治療中重要的分子靶點[10-11]，目前證實在直腸癌、頭頸部鱗癌、乳腺癌及宮頸癌中均有著異常高表達，其信號傳導通路與惡性腫瘤增殖、轉移及放化療敏感性密切相關，且表達程度與患者病情及預后質量密切相關。目前，針對EGFR為靶點的靶向治療已在晚期乳腺癌、結直腸癌、肺癌等惡性腫瘤療效已得到證實。尼妥珠單抗是國內首個人工合成的人源性單克隆抗體藥，可特異性阻斷EGFR信號傳導通路，從而抑制其介導的腫瘤細胞增殖和新血管生成，同時能夠增強腫瘤細胞電離輻射敏感度，提高其放療敏感性，具有較強的放療增敏靶向治療效果，且藥物安全性較高，因具有選擇性高、半衰期長、生物利用度高等優勢而應用于肺癌、結直腸癌等多種惡性腫瘤的治療[12-13]，但就其用于中晚期宮頸癌仍處于起步階段，且鮮有對腫瘤標志物等血清學指標研究報道。金紅艷等[14]研究發現，尼妥珠單抗能提高局部晚期宮頸癌調強放療及周期化療近期受益率，促進腫瘤體積縮退，減少后期轉移、復發的可能性。本研究結果表明，給予尼妥珠單抗治療的觀察組總有效明顯高于對照組，提示尼妥珠單抗能提高放化療療效，原因在于[14-15]：尼妥珠單抗除阻斷EGFR下游信號傳導通路實現抗腫瘤作用；尼妥珠單抗可影響腫瘤細胞EGFR傳導通路和蛋白水解酶活性，可有效提高化療藥物多西他賽+順鉑的敏感性。進一步，從血清葉酸及腫瘤標志物角度看，治療后，與對照組比，觀察組血清葉酸水平明顯增高，SCC、CA125及CA19-9指標均明顯降低，證實尼妥珠單抗具有較高的抗腫瘤作用。研究顯示血清葉酸降低或缺乏是宮頸癌發生發展的危險因素，但尼妥珠單抗對葉酸的直接影響尚無報道，類似的研究如Mathur RS等人[16]研究顯示，采用可靶向降低VEGF的胰島素樣生長因子結合蛋白3(IGF-BP3)直接作用于HeLa、ME-180和HT-3等宮頸癌細胞，結果顯示，IGF-BP3不僅能顯著降低3種宮頸癌細胞系的VEGF水平，采用葉酸干預有助于增強IGFBP3降低VEGF水平的能力，采用VEGF干預可降低IGF-BP3水平，提示葉酸與VEGF及靶向降低VEGF因子之間可能存在交互式的促進或抑制關系，尼妥珠單抗與葉酸是否也存在相輔相成的關系仍需要進一步采用離體研究論證。隨訪2年，觀察組患者的2年生存率明顯高于對照組，而局部復發率和轉移率均明顯低于對照組，表明尼妥珠單抗還能提高放化療遠期療效，且未增加不良反應，該結果佐證了尼妥珠單抗能提高放化療療效且安全可靠。

綜上所述，尼妥珠單抗可提高宮頸癌放化療療效，促進葉酸表達，抑制腫瘤標志物表達，降低遠期復發及轉移率，并能延長患者生存期，且安全性可靠，值得在臨床推廣。