PD-1 單抗治療后發生單側眼肌麻痹1 例報告

張 雪，李 茜，雷 弋，賈永前*

1.四川大學華西醫院血液科，成都 610041

2.四川大學華西醫院全科醫療中心，成都 610041

接受免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors, ICIs）治療的患者常發生免疫相關不良事件（immune-related adverse events，irAEs）， 但 免疫相關眼不良事件（ocular immune-related adverse events，oAEs）罕見。本文報告1 例因淋巴瘤接受PD-1 單抗治療后發生孤立性眼肌麻痹病例。該例患者在接受帕博麗珠單抗（pembrolizumab）治療6 個月后出現復視，左眼外展受限，全身MRI 提示同側眶周肌肉增粗、未累及其他肌肉?；颊咄Ｓ门敛愔閱慰?，并接受中劑量潑尼松治療后，眼部癥狀很快恢復正?！，F將過程報告如下。

1 病例資料

1.1 淋巴瘤診治過程 患者女性，54 歲，2017 年因“左頸包塊”來院就診。左頸包塊切除活檢病理提示B 淋巴細胞彌漫性增生，伴c-myc 和bcl-6 基因易位。PET/CT 提示：患者左側上中下頸部、左側頸后三角、左側鎖骨上多個淋巴結及廣泛骨髓受累。診斷：myc 和bcl-6 雙打擊彌漫大B 細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）ⅣB 期。經6個周期Hyper-CVAD 方案規律化療后，PET/CT 評估示其達完全緩解?；颊哂?018 年7月2 日行自體造血干細胞移植鞏固治療。由于雙打擊淋巴瘤多預后不良，且移植可能無法改善?；颊哂?018 年8 月開始使用帕博麗珠單抗（2 mg/kg，4 周/次）進行維持治療。

1.2 眼肌麻痹診斷 2018 年8 月至2019 年2 月，患者先后7 次規律使用帕博麗珠單抗單藥治療，期間未監測到irAEs。在第7 次用藥2 周（首次使用帕博麗珠單抗治療約6 個月）后，患者開始出現復視。體格檢查提示左眼外展受限，無明顯眼球震顫、上瞼下垂或瞳孔改變，未見其他異常。雙眼未矯正視力均為1.0，雙側眼壓分別為17.5 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa，右）、19 mmHg（左）。眼前段檢查顯示左眼角膜云翳。眼肌檢查和其余眼科檢查結果均正常。

實驗室檢查：血常規指標、肝腎功能、甲狀腺功能、肌鈣蛋白水平、C-反應蛋白水平等均正常（圖1）；肌酶水平正常、肌炎抗體陰性。心電圖和超聲心動圖表現正常。全身MRI 提示，左側眼外肌較對側增粗，以外直肌為主，下直肌、內直肌、上斜肌均有均勻中等強化（圖2A～2B）。同期PET/CT 提示全身病灶完全代謝緩解，未發現眼部及中樞異常代謝信號。腰椎穿刺引出無色透明腦脊液，壓力為100 mmH2O。腦脊液常規未見有核細胞；腦脊液生化提示：微量蛋白0.35 g/L，氯126.8 mmol/L，葡萄糖 3.35 mmol/L；流式細胞術查微小殘留病灶，未發現克隆性B 細胞。

圖1 臨床病程與實驗室檢查結果

1.3 眼肌麻痹治療 根據最新的CTCAE 免疫相關不良反應共識，患者符合3 級oAEs，決定立即停用帕博麗珠單抗，并啟用口服強的松30 mg/d 治療（0.5 mg/kg）。1 周后，患者復視及左眼外展受限明顯好轉，調整強的松為20 mg/d，繼續應用2 個月并逐漸停藥。潑尼松停用時，MRI 復查示眶周肌較治療前無顯著改變（圖2C）。眼肌麻痹緩解后21 個月進行MRI 隨訪，提示增粗的眶周肌肉全部恢復正常（圖2D）。定期PET/CT 評估患者療效，疾病處于完全緩解狀態。

圖2 患者眼肌麻痹發病前后眶周MRI 表現

2 討 論

PD-1 是一種免疫檢查點蛋白，主要表達于活化的T 細胞、B 細胞表面，通過與其配體PD-L1 和PD-L2 結合，下調免疫反應，在腫瘤免疫逃逸中發揮重要作用［1-3］。PD-1 單克隆抗體通過阻斷PD-1 與PD-L1/2 相互作用發揮抗腫瘤效應。接受ICIs 治療后，免疫系統過度活化，隨之出現的可累及全身多個器官、系統的不良反應被稱為irAEs。70%以上接受PD-1 或PD-L1 抑制劑治療的患者可發生irAEs，其中皮膚、消化系統和內分泌系統受累最常見［4-5］。約10%的患者可發生3 級以上的嚴重irAEs［6］。

oAEs 的發生率為0.4%～1.6%，是irAES 的罕見類型［7-9］。病變部位可累及眼表、眼球內部及眶周，病變類型以干眼、葡萄膜炎和眼重癥肌無力常見［10-11］。oAEs 常與心肌等全身肌肉受累或其他種類的irAEs 同時發生，很少表現為孤立性的眼部病變［11-14］。目前有關oAEs 發病機制的研究較少，大多數irAEs 與過度活化的CD8＋T 細胞介導的類自身免疫性疾病發生過程相關，部分與激活的B 細胞和致病性抗體的產生有關［15］。本例患者的眼肌麻痹可能與PD-1 單抗引起的動眼神經麻痹、眼外肌無力、無力眼外肌代償性增生有關。局部或眶周使用糖皮質激素治療oAEs 有效，但發生3 級以上嚴重不良事件的患者仍需暫停ICIs，并聯合全身激素的使用［10,16］。激素難治性 irAEs 可嘗試應用英夫利昔單抗等其他免疫抑制劑治療［17］。

目前尚缺乏文獻報道oAEs 發生過程中受累組織的影像變化及轉歸。本例患者臨床癥狀緩解后的第21 個月，MRI 復查提示增粗的眼外肌恢復正常。早期識別oAEs 十分重要，及時停用ICIs 和進行藥物干預可阻止進一步視力惡化。oAEs 患者臨床癥狀緩解后可遺留較長時間的MRI 改變，導致與腫瘤浸潤鑒別困難?；顧z是鑒別腫瘤浸潤與oAEs 的金標準，但由于其有創性，患者依從性差，臨床可及性有限。影像學上腫瘤侵犯常表現為浸潤性特點，在PET/CT 上表現為局部代謝增高，CT上表現為邊界不清的強化、局部骨骼破壞和周圍組織浸潤［18］。有研究［19］表明，腫瘤侵犯在MRI 彌散水成像上的表觀擴散系數和動態增強對比指數均明顯低于炎性病灶。本例患者受累眼肌在同期PET/CT 上無明顯代謝增強，可排除淋巴瘤浸潤。此外，腦脊液流式陰性也提示可排除腫瘤的中樞浸潤。臨床密切觀察隨訪對判斷腫瘤浸潤和oAEs 具有重要作用。連續隨訪中影像學表現穩定常不支持腫瘤侵犯。

綜上所述，ICIs 治療相關的孤立性眼肌麻痹罕見，通過停藥和應用激素可使癥狀緩解、功能逐漸恢復。臨床醫生需將其與腫瘤浸潤相鑒別。oAEs受累組織的MRI 改變可持續較長時間，后恢復正常，需進行長期的影像隨訪。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。