體重指數與年齡交互作用對乳腺癌患者預后影響的研究

肖佳龍，莫 淼，周昌明，王澤洲，沈 潔，袁 晶，余科達，柳光宇，吳 炅，沈鎮宙，邵志敏，鄭 瑩

1.復旦大學附屬腫瘤醫院腫瘤預防部，復旦大學上海醫學院腫瘤學系，上海 200032；

2.復旦大學附屬腫瘤醫院乳腺外科，復旦大學上海醫學院腫瘤學系，上海 200032

乳腺癌居于全球女性惡性腫瘤發病首位，也是全球女性癌癥相關死亡的主要原因之一。2018年中國女性乳腺癌新發病例和死亡病例預計為36.8萬和9.8萬［1］。對于乳腺癌患者而言，體重管理對改善預后具有重要的意義［2］。已有研究表明診斷時體重指數（body mass index，BMI）與乳腺癌患者預后相關，呈現“U”型或“J”型的關聯［3-5］。一項對上海乳腺癌患者的研究表明，BMI與晚期全因死亡率呈U型關聯，最低風險對應的BMI為25.0 kg/m2［5］。一項meta分析研究匯總了82項研究，結果顯示，肥胖、超重及體重不足的女性死亡風險均高于正常體重的女性［4］。

既往的許多研究［6-7］將體重不足的女性與正常體重的女性合并為非肥胖組進行分析，由于體重不足的女性相較于正常體重的女性可能具有更差的預后結局，會導致肥胖組與非肥胖組之間的預后差異被掩蓋，從而得到假陰性的結論。因此，需要適宜的研究設計，以分析BMI與乳腺癌預后的關系［8］。

年輕乳腺癌患者相較于老年患者有更強的腫瘤細胞增殖活性和更高的死亡率［9］，并且在診斷時通常疾病分期較晚、腫瘤直徑較大、三陰性和人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）過表達亞型比例較多［10］。在病因和生物學上，年輕患者與老年患者有所不同［9，11］。而對于年齡是否影響BMI對于乳腺癌預后的作用，目前尚缺乏研究證實。

本研究基于復旦大學附屬腫瘤醫院就診的乳腺癌患者診療和長期隨訪數據進行回顧性分析，旨在采用BMI作為影響預后的指標，評估對于診斷時處于不同年齡階段的乳腺癌預后的影響，并重點討論年齡與BMI之間可能的交互作用，以期對乳腺癌患者進行合理分類，并據此為患者長期生存管理提供更多依據。

1 資料和方法

1.1 研究設計及對象

納入對象為2008年1月1日—2016年12月31日在復旦大學附屬腫瘤醫院住院治療且具有結構化臨床病理學資料的初診乳腺癌患者，共計25 629例。排除標準：①男性患者。② 雙側乳腺癌患者。根據上述排除標準，本研究共納入25 267例患者。本研究已獲得復旦大學附屬腫瘤醫院倫理委員會審批（審批號：YF-2021-01）。

1.2 資料收集

患者的社會人口學信息和臨床病理學特征信息來源于復旦大學附屬腫瘤醫院乳腺癌單病種科研平臺，隨訪信息來源于復旦大學附屬腫瘤醫院隨訪數據庫。收集的社會人口學信息包括年齡、BMI、絕經狀態，臨床病理學特征包括腫瘤側性、是否為原位癌、是否多發、Ki-67增殖指數、雌激素受體（estrogen receptor，ER）表達、孕激素受體（progesterone receptor，PR）表達、HER2表達以及pTNM分期，隨訪信息包括是否死亡以及死亡時間。

1.3 隨訪計劃

本研究隨訪統計時間截至2021年3月1日?；颊叱鲈?年后對其進行首次生存隨訪，出院5年內每年隨訪1次，出院5年后每2年隨訪1次，直至患者死亡后終止隨訪。具體隨訪計劃參見本團隊前期發表的文章［12］。

1.4 變量定義

年齡分類參照2019年《年輕乳腺癌診療與生育管理專家共識》［13］以及世界衛生組織（World Health Organization，WHO）對于年齡的劃分［14］，發病年齡＜35歲的患者定義為年輕乳腺癌患者，發病年齡≥35且＜60歲的患者定義為中年乳腺癌患者，發病年齡≥60歲定義為老年乳腺癌患者。BMI分類參照《中國成人超重和肥胖癥預防與控制指南》［15］。pTNM分期參照美國癌癥聯合會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）TNM第7版分期標準［16］。ER、PR表達陽性率≥1%記為“+”、“++”、“+++”時，定義狀態陽性；表達陽性率＜1%記為“弱+”、“少量+”、“個別+”，定義狀態陰性。免疫組織化學HER2記為“+++”或熒光原位雜交（fluorescenceinsituhybridization，FISH）檢測陽性時定義為HER2狀態陽性，HER2記為“-”、”-/+”、“+”或FISH檢測陰性時定義為HER2狀態陰性；當免疫組織化學檢測結果與FISH檢測結果沖突時，以FISH檢測結果為準；HER2記為“++”且FISH未檢測或結果不確定時，HER2狀態歸為未知。

1.5 統計學處理

終點事件定義為全死因死亡，總生存時間定義為從患者在復旦大學附屬腫瘤醫院首次治療的時間至終點事件發生的時間。對于尚未發生終點事件以及未知終點事件的患者，在末次隨訪時間點按刪失數據處理。

利用SPSS 20.0和R 4.0.5軟件進行統計學分析。利用卡方檢驗比較BMI組間的臨床特征分布。采用log-rank法進行單因素分析，為了評估BMI與年齡對于乳腺癌患者預后的交互作用，使用Cox比例風險回歸模型進行多因素分析，調整已知的預后因素，包括Ki-67、ER、PR、HER2、T分期、N分期以及M分期，并向模型中加入BMI與年齡的相乘交互項以探索BMI與年齡的交互作用。通過年齡進行分層，使用Cox比例風險回歸模型探索BMI與乳腺癌患者預后的關聯。利用R軟件的rms程序包（version 6.2.0）使用限制性立方樣條Cox比例風險回歸模型分析在不同年齡亞組中BMI與乳腺癌患者預后之間的非線性關系，樣條函數節點數選為4個，參考點分別定義為中位數和各年齡組風險最低點。限制性立方樣條分析進行了兩項統計學顯著性檢驗，分別為針對變量的線性項和非線性項的回歸系數均為0的假設檢驗以及變量的非線性項的回歸系數為0的假設檢驗。統計學顯著性檢驗均為雙側檢驗，取α=0.05。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般情況

根據入組標準共納入25 267例患者，所有患者中位隨訪時間為68.9個月，3年和5年總生存率（overall survival，OS）分別為96.7%（95% CI：96.5%～ 96.9%）和93.9%（95% CI：93.6%～ 94.2%）。在不同BMI亞組中，年齡、絕經狀態、是否為原位癌、ER、PR、HER2、T分期、N分期、M分期和分子亞型的分布差異有統計學意義。所有患者的基線資料見表 1。

表1 不同BMI分組乳腺癌患者的臨床病理學特征分布情況Tab.1 Distribution of clinicopathological features of patients with breast cancer between the different BMI groups

2.2 BMI與年齡的交互作用

單因素分析結果顯示年齡、BMI、是否絕經、是否為原位癌、Ki-67、ER、PR、HER2、T分期、N分期以及M分期對乳腺癌患者生存時間的影響差異有統計學意義（P＜0.05）?？紤]到變量之間的共線性，選取Ki-67、ER、PR、HER2、T分期、N分期以及M分期作為調整因素，將調整因素與BMI、年齡以及BMI和年齡的相乘交互項一同納入Cox模型中。結果顯示，年齡、BMI以及BMI與年齡的交互項對乳腺癌患者預后影響差異有統計學意義（P＜0.05，表2）。

表2 BMI與年齡的相乘交互作用分析Tab.2 Analysis of the interaction between BMI and age

2.3 不同年齡組中BMI與患者死亡風險的非線性關系

根據年齡分組，分析乳腺癌患者的死亡風險比與BMI的非線性關聯（圖1）。年齡小于35歲組（P=0.002）和35～ 60歲組（P=0.001）患者的BMI與死亡風險的關聯有統計學意義，年齡小于35歲組（P=0.016）和大于60歲組（P=0.038）患者的BMI與死亡風險的非線性關聯有統計學意義。不同年齡組患者的死亡風險與BMI的關聯有所不同，主要體現在死亡風險最低對應的BMI以及死亡風險對BMI變化的敏感程度上（圖1、表3）。在年齡小于35歲組觀察到死亡風險與BMI呈現“J”型的關聯，BMI為20.16 kg/m2的患者死亡風險最低。在年齡35～ 60歲組觀察到BMI在23 kg/m2以下的患者死亡風險隨著BMI的增加沒有明顯的變化，BMI在23 kg/ m2以上的患者死亡風險隨著BMI的增加而增加。而在年齡大于60歲組觀察到死亡風險與BMI呈現“U”型的關聯，BMI為23.86 kg/m2的女性死亡風險最低。為了評估各年齡組女性的死亡風險對BMI變化的敏感程度，分別以BMI為22.94 kg/m2（中位數）和各年齡組最低死亡風險對應的BMI為參照，得到BMI為17.19 kg/m2、18.50 kg/m2、24.00 kg/m2、28.00 kg/m2和31.25 kg/m2的患者的死亡風險比（表3）。結果顯示，年齡小于35歲組患者的死亡風險對BMI變化的敏感程度相較于另外兩組更高，其BMI第99百分位數（31.25 kg/m2）相對于最低死亡風險的死亡風險比為3.996（95% CI: 1.836～ 8.695），而年齡35～ 60歲組和大于60歲組分別為1.783（95% CI: 0.980～ 3.243）和1.420（95% CI:0.999～ 2.019）。

表3 不同年齡組乳腺癌患者不同BMI值對應的死亡風險比Tab.3 Hazard ratios of mortality of breast cancer patients for different value of BMI compared to the median BMI grouped by age

3 討 論

本研究通過對25 629例乳腺癌患者的回顧性分析，發現BMI與年齡對乳腺癌預后的影響有顯著的交互作用，進一步以年齡為分層條件，利用限制性立方樣條Cox回歸方法分析患者死亡風險與BMI的非線性關聯。結果顯示，不同年齡組患者的死亡風險與BMI的關聯模式有所不同：對于不同年齡的乳腺癌患者，其理想的BMI可能略有不同，對于年輕患者，其理想的診斷時BMI約在20 kg/m2，而對于60歲以上患者，其理想的診斷時BMI約在24 kg/m2，同時年齡小于35歲組患者的死亡風險對BMI變化的敏感程度相較于另外兩組更高。

對于患者BMI與死亡風險的關系，本研究的結果與既往一些研究的結果類似，即BMI與全因死亡風險呈現“U”型或“J”型關聯［4-5］。一項對上海乳腺癌患者的研究［5］表明，BMI與晚期全因死亡率呈“U”型關聯，最低風險對應的BMI為25.0 kg/m2。一項meta分析研究匯總了82項研究，結果顯示對于診斷前的BMI，與正常體重女性（BMI 18.5～ 25.0 kg/m2）相比，肥胖（BMI ＞30.0 kg/m2）、超重（BMI 25.0～30.0 kg/m2）、體重不足（BMI＜18.5 kg/m2）的死亡相對風險為1.41倍（95% CI：1.29～ 1.53）、1.07倍（95% CI：1.02～ 1.12）和 1.10倍（95%CI：0.92～ 1.31）［4］。肥胖一直被認為是乳腺癌預后的危險因素，而本研究和來自亞洲人群的其他研究［8，17］結果顯示，體重不足患者相對于正常體重患者同樣具有更差的預后結局。

關于體重不足與乳腺癌患者不良預后的可能潛在關聯機制，有研究［18］提出腫瘤細胞從致癌到轉移的過程中，通過各種分子信號與循環免疫細胞相互作用。通過全身和局部的相互作用，免疫細胞可以促進或抑制腫瘤的進展［19-20］，對于慢性營養不良的患者，細胞因子反應和免疫系統激活受到損害，這可能會影響遠處器官的腫瘤-免疫系統相互作用［21］。

目前尚無針對BMI與年齡的交互作用的研究，僅有部分學者對于BMI與絕經狀態是否存在交互作用進行了研究，且尚無定論，而患者的絕經狀態往往與年齡密切相關。一項臨床試驗的回顧性分析結果顯示，在已絕經女性中，肥胖患者與非肥胖患者的無病生存期和總生存期均存在顯著差異，而在未絕經女性中沒有觀察到這種差異［22］。一項meta分析則得出相反的結論，在未絕經女性中，肥胖患者的總生存期與非肥胖患者差異有統計學意義，而在已絕經女性中差異無統計學意義［4］。以上研究均以絕經狀態作為分層條件，相較于以年齡作為分層條件而言，主要的區別是無法對于年輕女性和中年女性的BMI與死亡風險的關聯模型進行區分。本研究的結果顯示，BMI和年齡在對乳腺癌患者預后的影響上存在交互作用，不同年齡段的患者其BMI與預后的關聯模式不同，主要體現在死亡風險最低對應的BMI以及死亡風險對BMI變化的敏感程度上。

本研究的結果對于乳腺癌高危人群的體重管理具有一定的參考價值。有指南［2］指出，對于乳腺癌患者，超重和肥胖不僅會對癌癥特異性結局產生不利影響，還會對整體健康和生活質量產生不利影響，因此達到理想的體重是一項非常重要的有關生活方式的追求。

本研究的優勢在于較大的樣本量和較長的隨訪時間，在一定程度上保證了結果的可靠性。同時限制性立方樣條方法能夠檢測并描述出BMI與預后的非線性關聯以及最低風險對應的BMI。然而研究仍然具有一定的局限性。首先，本研究屬于以醫院為基礎的單中心回顧性研究，限制了結論的外推性。其次，本研究沒有收集腰臀比數據，有研究［23］表明，肥胖的不利影響與身體脂肪的分布密切相關，中心性肥胖尤其有害，腰臀比相較于BMI能夠更好地預測肥胖相關健康風險。同時，本研究未觀測患者BMI的動態變化，僅分析了診斷時患者的BMI，無法對診斷后BMI變化所造成的預后改變進行分析［24］。

總之，本研究結果顯示，在校正了相關預后因素后，BMI與年齡對乳腺癌預后的影響有顯著的交互作用，不同年齡組患者的死亡風險與BMI的關聯模式有所不同，仍需要進一步的研究來評估診斷后BMI與患者預后的關系，從而為乳腺癌患者的體重管理提供更詳盡的參考。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。