梅尼埃病的發病機制及臨床診治研究進展*

戴碩 何曉 唐旭霞

1 浙江中醫藥大學第一臨床醫學院(杭州 310053)； 2 浙江中醫藥大學附屬第一醫院

梅尼埃病(Meniere’s disease,MD)作為耳鼻咽喉科常見的耳源性眩暈疾病，發病率約為5～20/1 000 000，最新研究報告男女患病的比例為1∶1.89，發病的高峰期為20～60歲[1]。具體發病機制尚未明晰。近年來隨著內耳MRI內淋巴積水顯影的廣泛應用，血迷路屏障損害與膜迷路積水的相關性研究不斷深入，提升了對MD的發病機制的理解，同時MD診斷和治療水平也有明顯提高。本文結合2020版梅尼埃病臨床實踐指南[1],從梅尼埃病的病因、病理機制、臨床表現、治療等方面對MD進行綜述。

1 梅尼埃病的病因及病理機制

1938年Hallpike和Cairns根據其病理解剖首次報告MD特征性病理學改變為膜迷路積水，釓增強內耳MRI的臨床運用為這一學說提供了有力的客觀依據。鄒靜等(2005)首次將15倍臨床劑量釓造影劑靜脈注射到模型動物，觀察到內淋巴積水的特征核磁共振成像表現，并經隨后的內耳解剖和組織學研究證實，提供了MD的影像學診斷。另有研究表明MD臨床診斷患者經內耳釓造影顯示97%患者有內淋巴積水，且證實MD內耳積水呈現耳蝸頂回至底回的發展趨勢，隨后累及前庭，而前庭積水是MD眩暈發作的前提[2]。有研究者認為，內耳積水可能是內耳電生理環境受過度影響而改變導致分泌物流出受阻，進一步影響前庭和耳蝸的毛細胞信號傳導。最近內耳釓造影也顯示MD患者內耳血迷路屏障受損，表現為耳蝸底回外淋巴液相對于對側正常耳呈高信號[3]。與血腦屏障類似，血迷路屏障允許低分子物質如?；撬?、類固醇和釓造影劑等的滲透，一旦受損使內淋巴產生增加，導致內淋巴積水。內淋巴積水同時伴底回外淋巴液高信號患者在臨床診斷為MD的幾率明顯增高，同時血迷路屏障受損與內淋巴積水程度呈正相關，而內淋巴積水的程度與病程、聽力損失程度和跌倒發作的發生率也呈正相關。 因此認為內耳血迷路屏障功能障礙是內耳積水的可能原因，豐富了MD發病機制學說[4,5]。近年來對MD發病原因與病理生理學機制的研究不斷深入，對造成內淋巴積水的原因提出了不同學說, 如內淋巴吸收障礙與機械阻塞學說、變態反應與免疫性損害學說、自主神經功能紊亂及內耳微循環障礙學說、膜迷路破裂學說, 以及鈣離子超載學說等。

1.1梅尼埃病的病因 MD確切病因尚不明了，該病的發生包括自身免疫、病毒感染、外傷、血管缺血以及遺傳基因異常等多個因素。

1.1.1自身免疫反應 當抗原抗體復合物附著在內淋巴囊上會誘發內耳產生免疫應答，可能是自身免疫損害引發內淋巴囊吸收功能障礙致膜迷路積水[6]。研究證實將II型膠原、血藍蛋白等膜迷路提取液作為抗原，可誘發30%的動物模型膜迷路積水。其次，內淋巴囊有孔血管中的循環免疫復合物可導致炎癥反應，誘發組織損傷酶的釋放，該免疫復合物附集于內耳血管內，增加血管的通透性導致血-迷路屏障受損，既破壞毛細血管外空間的正常離子濃度和液體平衡，又會導致自身抗體進入內耳，進一步加重了內耳的免疫應答反應。近年來,越來越多的研究證實MD與I型過敏反應存在密切相關性[7]，部分食物或吸入性過敏源致病的MD患者在進行脫敏療法后眩暈也得到了良好控制[8]。Di Berardino等[9]對58例MD患者進行溶醇蛋白皮膚點刺試驗，其中33例(56.9%)患者結果呈陽性，而在健康對照組和花粉性鼻結膜炎組中均呈陰性。他們的另一項研究證實，在對某些谷物蛋白或牛奶過敏的MD患者進行飲食限制脫敏治療后，患者MD癥狀得到有效控制，一段時間后當患者恢復飲食再次接觸該蛋白后隨即MD再次發作[10,11]。

1.1.2自主神經功能紊亂 自主神經功能紊亂會引起交感神經應激性增高，抑制副交感神經降低其興奮性，誘發小血管痙攣及血管滲透壓增強引起內耳淋巴囊的微循環障礙，造成膜迷路積水，從而引發眩暈、聽力下降等MD典型臨床表現。據臨床觀察，多數MD患者發病前有情緒異常、精神焦慮、過度勞累史[12]。國內外學者提出情緒障礙也可導致MD發作，相關神經解剖學研究也發現，前庭神經核與情緒相關的藍斑核、杏仁核、中縫背核、大腦邊緣系統以及調控應激反應的下丘腦室旁核等存在解剖功能聯系。同時前庭神經核團與海馬、大腦額葉、齒狀回等也有聯系，此為前庭性眩暈與精神心理的解剖生理聯系[13]。人長期處于焦慮、煩躁、抑郁等不良情緒中，會產生一系列應激反應，交感-腎上腺髓質軸激活，釋放大量兒茶酚胺，血液中腎上腺素和去甲腎上腺素濃度增高，引起內耳微血管收縮，局部微循環障礙導致膜迷路積水進而導致MD。

1.1.3炎癥因素 某些特異性炎性疾病如中耳炎、耳硬化癥、皰疹病毒、梅毒感染等患者中檢查出膜迷路積水。顳骨病理研究顯示在有過內耳淋巴囊手術史的MD患者標本中，約78%的標本中提取出巨細胞病毒，該病毒可誘發一系列炎性、微血管免疫反應造成內淋巴管、血管紋及內耳暗細胞等功能受損[14]。伴隨機體炎癥細胞因子釋放，使毛細血管內皮細胞的活性增加，進而毛細血管的通透性增加[15]。部分青少年時期患過中耳炎癥等疾病的患者中，其內淋巴囊及內淋巴管的發育都受此影響，最終出現波動性感音神經性聽力損失，證實聽力損失由內淋巴積水引發。

1.1.4遺傳因素 隨著遺傳學和基因研究不斷深入，多個候選基因與MD的發生相關性被證實，但其精準的基因致病位點仍未明確，通過大量的樣本及基因位點連鎖分析得出免疫相關基因、離子和水通道基因、家族性基因等與MD發生密切相關：①Javor等[16]研究證實，目前已知基因中多態性最復雜的基因復合體人類組織相容性白細胞抗原(human leucocyte antigen,HLA),其主要參與人體自我識別、免疫應答，與異種抗原結合發揮免疫排斥等。Dabiri等[17]研究證實免疫因素與MD的發生密切相關，而多態性HLA在 MD相關免疫基因中高度表達。②鉀離子電壓門控通道KCNE 家族(potassium voltage-gated channel subfamily E,KCNE)主要負責調控離子的跨膜轉運及水的運輸。其中KCNE1與KCNE3基因分別在前庭暗細胞頂膜及遠端內淋巴囊中高度表達，參與調控內耳中離子轉運及水的代謝，進而推測 KCNE與MD有關。③水通道蛋白AQPs基因處于常染色體7p14，是一種參與調控水的跨膜運輸并在內淋巴囊表達的跨膜蛋白，與內淋巴液的形成密切相關[18]。有研究證實AQPs在內耳的表達多集中在與內淋巴關系密切的內淋巴管、內淋巴囊、血管紋等部位, 表明AQPs對調節內耳液體、維持正常聽覺、平衡功能起著至關重要的作用，進而推斷內淋巴積水可由內耳中AQP基因突變引發[19]。MD作為復雜的多因素疾病,其基因相關性已得到眾多學者的認可，國內外學者提出MD是由多個基因參與且與環境密切相關的多因素疾病，而其具體的致病基因仍需進一步探明[20]。

1.2梅尼埃病的病理機制

1.2.1內淋巴生成過多和吸收障礙 內耳病理研究顯示MD發病初期耳蝸頂回內淋巴積水，表現為低頻聽力下降。隨著病情進展，病變由耳蝸中回、底回逐步累及球囊，患者相應出現中高頻聽力下降。前庭積水是MD發生眩暈的基礎。有研究報道，因毛細胞代謝率較高且與供血情況密切相關，一旦內耳供血不足導致缺氧及代謝率降低，造成內淋巴鈉離子潴留，引起內淋巴滲透壓增高，導致水從外淋巴間隙滲入內淋巴造成膜迷路積水。也有研究認為內淋巴囊的變性和發育不良是導致內耳積水的原因[21]，Merchant等通過顳骨研究發現28例MD患者均存在內淋巴積水現象，但是隨后組織病理學檢查發現79例出現內淋巴積水的患者中僅51例具有MD臨床表現。內淋巴積水是多種病因導致的內耳病變的最終病理狀態，是MD患者出現耳蝸前庭癥狀的基本要素，而大部分為無癥狀積水人群[22]。內淋巴積水也是許多疾病內耳損傷后的共同病理改變, 如突發性低頻感音神經性聽力損失、耳硬化癥、前庭性偏頭痛、大前庭水管綜合征和聽神經瘤等患者均可以出現內淋巴積水的病理改變，因此認為內淋巴積水與MD并非絕對的因果關系。

1.2.2膜迷路破裂 1959年Lawrence就提出MD的典型癥狀眩暈和聽力下降是因為前庭膜破裂所導致的。有組織病理學研究表明，MD患者膜迷路的球囊、橢圓囊和Reissner膜有毫米大小的破裂，由于膜迷路與內外淋巴之間存在離子彌散屏障，正常情況下兩者處于動態平衡互不影響。當膜迷路破裂時，導致內外淋巴液混合從而對內耳毛細胞產生毒性，同時抑制神經興奮性引起眩暈發作，甚至進一步損害外淋巴中的細胞和神經纖維，導致MD患者聽力下降。然而，日本學者對MD患者在眩暈前后行內耳釓造影，依據Lawrence的前庭膜破裂學說，眩暈發作后的內耳釓造影應表現為內耳積水減輕或消失。但結果是內淋巴積水在眩暈發作前后并沒有改變，因此目前研究并不支持膜迷路破裂學說[23]。近年來排水理論得到重視，認為MD患者橢圓囊球囊管由于病變而被阻塞，當壓力升高到足以沖開阻塞物，橢圓囊球囊管在壓力作用下開放，刺激前庭毛細胞導致眩暈發作。

2 梅尼埃病的治療

MD治療目的是預防或減少眩暈的嚴重程度和發作頻率，最大限度地提高患者的生活質量。Green等通過臨床研究發現，大部分患者在2～8年內會自發緩解，臨床中對MD的處理不應過于激進，尤其是破壞性手術治療應謹慎使用。MD的治療原則應采取階梯治療方案，急性發作期的治療原則為對癥治療，控制眩暈為主；間歇期的治療原則為預防和減少眩暈的發作頻率，減輕和預防聽力損失、耳鳴或耳悶脹感，提高患者的生活質量。

2.1改變生活方式 MD急性發作期的治療首選改變患者既往飲食結構即要求患者低鹽飲食，忌煙、酒、茶和咖啡，提高睡眠質量。國外研究發現飲食結構調整，限制鈉和咖啡因能緩解MD患者的眩暈。低鈉飲食能升高血漿醛固酮濃度，調節內耳微循環及離子通道，促進內淋巴囊對內淋巴液的吸收，從而改善膜迷路積水。健康的生活方式能使50%的MD患者眩暈得到有效控制[24](2020版指南將此治療推薦等級為：推薦)[1]。

2.2藥物治療 急性發作期的MD患者可短期使用前庭抑制劑控制其眩暈、惡心、嘔吐等癥狀。然而長期使用前庭抑制劑會抑制中樞對前庭功能的代償，可造成慢性失衡癥狀長期存在，因此在癥狀有效控制后即停用前庭抑制劑。2020版指南也將前庭抑制劑作為推薦用以控制嚴重的眩暈急性發作(C級證據，證據置信度：中)[1]。在緩解期可考慮使用利尿劑和倍他司汀等藥物，但2016年的一項雙盲隨機對照研究認為倍他司汀高劑量、低劑量及安慰劑的長期服用對梅尼埃病的眩暈控制無差異[25]。2020版指南僅將利尿劑和倍他司汀作為可選藥物，用于減輕癥狀或預防MD的發作(2020版指南推薦等級為：可選用)[1]。

2.3鼓室內給藥治療 慶大霉素作為一種具有耳毒性的氨基糖苷類藥物，其對前庭的毒性更強烈，故在治療MD患者時可有效控制眩暈又最大限度保存患者聽力。國內學者通過研究慶大霉素鼓室內注射后在內耳毛細胞中的分布，證實了此給藥途徑的有效性和安全性[26]。肖漢瓊等也證實，小劑量慶大霉素鼓室內注射對難治性MD患者聽力無明顯影響且眩暈控制安全有效[27]。2020版指南也推薦臨床醫生行慶大霉素鼓室內注射治療難治性MD患者(2020版指南推薦等級為：推薦)[1]。

地塞米松可通過抗炎作用以及對耳蝸內環境穩態作用來穩定血管內皮并改善耳蝸血流量從而緩解患者耳部癥狀。有報道地塞米松在內耳的作用時間極短，甚至無法吸收作用于耳蝸頂回，而慶大霉素鼓室內注射后可在前庭中維持更高的藥物濃度，進而有效作用于前庭毛細胞，改善患者的眩暈發作。Naple比較鼓室內注射慶大霉素和地塞米松對MD眩暈的控制，結果發現，注射慶大霉素對MD眩暈的控制率為90%，眩暈復發一般在注射后的27個月，注射地塞米松后對MD眩暈的控制率為62%，其眩暈的復發一般在注射后的第5個月[28]。以上研究表明慶大霉素對MD的眩暈控制更安全有效[29]。2020版指南提出臨床醫生可選擇性行鼓室內注射地塞米松以改善MD患者的眩暈(2020版指南推薦等級為：可選用)[1]。

2.4MD的中醫治療 臨床證實針灸能有效控制MD患者急性發作期與慢性緩解期的臨床癥狀。2020版指南首次將中醫針刺治療作為推薦治療方案[1]。除了中藥內服，還可聯合針灸、艾灸治療、穴位注射等，這些方法通過不同作用機制改善MD患者眩暈、耳鳴、耳聾等癥狀[30]。有人用針灸治療MD效果顯著[31]。針灸以多種治療方式對患者實施個體化辨證治療，顯著提升了MD的臨床療效。

2.5外科治療 通過以上方法治療，仍有5%～10%的MD患者眩暈的治療效果不佳，可考慮手術治療。內淋巴囊減壓術、半規管填塞、迷路切除術和前庭神經切斷術是常規手術方案。內淋巴囊減壓術作為臨床常用的治療眩暈的外科手段之一，但因其不確定性以及Cochrane系統評價結果顯示內淋巴囊手術對MD無明顯療效[32,33]，2020版指南提出對經保守治療無效且患耳無實用聽力的MD患者推薦迷路切除手術(2020版指南推薦等級為：推薦)[1]。

2.6前庭康復治療 MD的慢性失衡癥(包括MD發作間歇期和化學或手術迷路切除后的平衡障礙)應選擇前庭康復(vestibular rehabilitation，VR)治療。有研究表明VR[34]可有效緩解MD患者的慢性失衡癥，改善其主觀性頭暈、姿勢不穩和動態聽力下降等臨床表現，2020版指南推薦為患有慢性失衡癥的MD患者提供VR或物理治療(2020版指南推薦等級為：推薦)。但Cochrane系統評價中并沒有關于VR治療急性眩暈的研究，故無證據支持VR可以治療MD的急性眩暈發作。2020版指南不推薦為急性眩暈發作的MD患者提供VR或物理治療[1]。

2.7助聽設備的輔助治療 大多數MD患者病情反復發作后最終累及中高頻聽力，發展為平坦型的重度聾,而感音神經性聽力損失是診斷MD的重要標準之一。2020版指南推薦根據MD患者的聽力損失情況予助聽器或人工耳蝸植入(推薦等級為：推薦)[1]。人工耳蝸植入后部分MD患者耳鳴癥狀會減輕。

3 結語

近年來MD的發病趨勢日益年輕化，發病率也逐年增加，越來越多的證據表明MD患者生活和工作壓力增加以及情緒障礙[35]與眩暈的發生呈正相關，探索前庭神經核與情緒相關核團之間的神經環路聯系將為今后治療MD提供新的研究方向。同時應進一步探究MD患者血迷路屏障受損的病因及生物學基礎，從而為MD 患者提供更為科學精準的個體化治療方案。