膳食多酚化合物抗肝纖維化機制的研究進展

洪思焱，岑小鳳，王 微，李晶晶*

（1.廣西環境暴露組學與全生命周期健康重點實驗室，桂林醫學院，廣西 桂林 541199；2.廣西衛健委全生命周期健康與保健研究重點實驗室，桂林醫學院，廣西 桂林 541199）

肝纖維化（Hepatic Fibrosis，HF）是由乙醇、病毒、毒素、膽汁淤積和藥物性肝損傷等多種因素引起的肝臟過度修復反應，是大量促纖維化生物標志物α-平滑肌肌動蛋白（Smooth Muscle Actin，SMA）和細胞外基質（Extracellular Matrix，ECM）被分泌，膠原異常沉積的動態過程[1]。肝纖維化的發生發展機制與肝星狀細胞（Hepatic Stellate Cells，HSCs）、內質網應激（Endoplasmic Reticulum stress，ERS）和肝細胞自噬等有關[2-3]。隨著肝臟纖維化的形成，肝臟正常功能損傷，肝臟收縮，最終會導致肝硬化及肝門靜脈高血壓、肝衰竭、肝癌以及綜合性功能障礙等并發癥，是各種慢性肝病向肝硬化、肝癌等惡性疾病發展共有的病理改變和必經路徑[4-5]。

目前，臨床肝纖維化的主要治療策略停留在病因治療、抗炎、抗氧化、減少ECM 形成和促進ECM 降解等方面，特異性抗纖維化治療的藥物研發還處于初始階段[6]。天然多酚存在于茶、巧克力、水果和蔬菜中，是自然界中分布最廣、含量最豐富的天然物質之一。大量研究表明，天然多酚具有廣泛的生理活性，如抗氧化、抗紫外線、抗菌、抗腫瘤等作用，廣泛應用于醫藥、農藥和食品添加劑等領域[7]。飲食中的多酚有助于改善血脂、血壓、胰島素抵抗和全身炎癥，在保護機體免受外部刺激和消除活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）方面起著至關重要的作用[8]。本文主要總結多酚化合物抗肝纖維化的不同機制，為膳食多酚在肝纖維化癥狀的應用提供理論參考。

1 多酚化合物概述

多酚化合物是一類次生植物代謝產物，化學結構包含一個或多個芳香環，芳香環上連接有一個或多個羥基[9]。根據它們所含酚環的數量，多酚化合物可分為主要的4個子類：類黃酮類（包括黃酮、芹菜素、木犀草素、花青素和姜黃素等）、酚酸亞類（分為衍生自羥基苯甲酸的化合物和衍生自羥基肉桂酸的化合物，如沒食子酸、綠原酸和阿魏酸等）、二苯乙烯類和木酚素類[10]。大量研究發現多酚化合物可以保護植物免受病原體、氧自由基、紫外線和寄生蟲的侵害，它們的抗氧化、抗炎和其他各種生物學作用也被研究應用于預防和治療多種疾病和癌癥[11]。

2 膳食多酚化合物抗肝纖維化機制

2.1 減少肝星狀細胞活化作用

肝臟受到物理、化學及生物因素等刺激時，靜息狀態的肝星狀細胞（Hepaticstellate Cells，HSCs）被活化，靜止HSCs 轉化成具有增殖性、成纖維性和收縮性的肌成纖維細胞，促使膠原的合成能力提高，膠原過度積累，導致肝纖維化[12-13]。HSCs 活化發展機制復雜，如炎癥因子浸潤、細胞自噬和氧化應激等多種分子機制會與細胞因子（血小板衍生生長因子PDGF 等）及細胞通路（TGF-β/Smad 通路、PPARγ 通路和NF-κB 通路等）之間相互影響、相互作用[14-16]。

在四氯化碳（CCl4）誘導的肝纖維化大鼠實驗中，姜黃素干預后降低了α-SMA 和Smad3 蛋白和mRNA表達，使NF-κB、JNK-Smad3 和TGF-β-Smad3 通路在肝臟中正?；?，活化的HSCs 減少，起到抗肝纖維化作用[17]。甲硫氨酸和膽堿缺乏（Methionine and Choline Deficiency，MCD）飲食會誘導小鼠肝脂質積累，出現肝纖維化，綠原酸（Chlorogenic Acid，CGA）可抑制喂養MCD 飲食小鼠的HSCs 的激活，CGA 降低了小鼠中肝細胞ECM 表達和減少血清高遷移率族蛋白1（HMGB1）含量，綠原酸減少肝膠原蛋白沉積，減輕了肝細胞損傷，降低了肝脂質積累量并減輕了肝纖維化[18]。Oligonol 是一種通過制造工藝從荔枝果實中提取的低分子量多酚產品[19]?？诜﨩ligonol （10 mg·kg-1和20 mg·kg-1）可改善二甲基亞硝胺（Dimethyl nitrosamine，DMN）誘導的中毒大鼠肝臟組織學和血清參數異常，并恢復了肝臟中的過氧化氫酶活性，肝纖維化相關因子α-SMA、TGF-β1 和I型膠原蛋白水平降低，在DMN 中毒大鼠中顯示出抗氧化、保肝和抗纖維化作用[20]。

2.2 抑制內質網應激作用

在細胞中管理分泌和膜蛋白的合成、翻譯修飾、合成、藥物代謝等都是內質網的工作內容。內質網穩態被擾亂后，立即啟動未展開蛋白反應（Unfolded Protein Reaction，UPR）的保護機制，稱為內質網應激（Endoplasmic Reticulum stress，ERs）[21]。有 據 可查的是，ERs 會導致多種肝病的發生和進展，包括非酒精性脂肪肝、酒精相關性肝病、病毒性肝炎、肝缺血、藥物毒性和肝癌[22]。

白藜蘆醇是多酚黃酮類的主要代表，MA 等[23]發現白藜蘆醇顯著降低了ERs 相關蛋白CHOP 蛋白的水平，提高E-鈣黏蛋白的表達，下調波形蛋白、N-鈣黏蛋白和α-SMA 的表達，逆轉上皮-間質轉化進程，減少膠原蛋白沉積，有效改善肝功能并改善肝纖維化。有研究發現，蘋果多酚提取物可顯著降低肝脂肪變性小鼠肝臟中ERs 相關蛋白IRE1α-XBP1、PERK-eIF2α 蛋白的水平，降低血清和肝臟的脂質水平，減少肝損傷，降低纖維瘢痕形成[24]。葡萄籽原花青素是一種主要從葡萄皮和葡萄籽中提取的天然多酚類化合物，近期研究發現它在抵御肥胖、高脂血癥、炎癥、氧化應激和靶向肝組織方面具有很高的生物利用度[25]。

2.3 促進自噬作用

自噬是一種保守的生物學現象，即細胞在進行降解的過程，蛋白質凝聚成集合體，將受損的細胞或者細胞群運輸到溶酶體，維持細胞的穩態[26]。自噬異常會導致各種疾病，如癡呆、心血管疾病、利什曼病、流感、肝病和癌癥，自噬在大多數類型的肝細胞中被認為是一種細胞保護和抗纖維化機制，對肝細胞的代謝穩態非常重要[27]。自噬在肝纖維化的產生機制中比較復雜，在肝纖維化不同時期發生于不同細胞，產生不同的反應。

紫草酸是一種源自丹參的多酚，可增加免疫球蛋白3-Ⅱ蛋白表達和自噬溶酶體的數量，促進溶酶體相關膜蛋白（Lysosome-Associated Membrane Protein，LAMP）LAMP-1、LAMP-2 和成熟組織蛋白酶D 的蛋白表達，增強溶酶體酸化，改善溶酶體的功能，證實了紫草酸具有誘導完全自噬的能力，并通過抑制PI3K/AKT 通路引發自噬/mTOR 信號通路，抗乙型肝炎病毒活性作用顯著，降低肝損傷，改善肝功能[28]。白藜蘆醇激活蛋白磷酸酶2A（PP2A），PP2A結合轉錄因子EB（Transcription Factor EB，TFEB）并使其去磷酸化，促進TFEB 靶基因的表達，促進自噬和溶酶體功能，白藜蘆醇可以通過這種機制觸發細胞自我防御機制，有效減輕通常與許多代謝疾病相關的脂質積累，降低肝脂肪變性[29]。NRH-醌氧化還原酶2（NRH-Quinone Oxidoreductase 2，NQO2）表達與自噬負相關，芹菜素和木犀草素靶向NQO2 釋放促自噬信號，NQO2 作為介導自噬的黃酮受體起作用，幫助芹菜素和木犀草素刺激自噬并防止肝功能障礙，降低纖維化風險[30]。

2.4 其他作用

實驗將小鼠膽管結扎（Bile Duct Ligation，BDL），可誘導膽汁淤積型肝纖維化，表現為肝細胞壞死、膽管增生、膠原沉積、肝臟腫大伴回聲增強、不規則結節狀邊界和膽總管擴張，白藜蘆醇 （30 mg·kg-1）可顯著改善組織病理學癥狀，抑制BDL誘導的肝TGFβ1、Smad3 等的促纖維化生物標志物，降低血液中炎癥相關因子谷草轉氨酶、谷丙轉氨酶和膽紅素的水平，對改善膽汁淤積型肝纖維化具有良好作用[31]。硫代乙酰胺誘導的肝纖維化小鼠中，白藜蘆醇通過TNF-α/NF-κB/iNOS/HIF-1α 軸顯著減少肝臟中iNOS、缺氧誘導因子-1α、α-SMA 和基質金屬蛋白酶-9 的表達，顯著降低甘油三酯、膽固醇、極低密度脂蛋白的含量，減輕高血壓癥狀，抑制肝纖維化，減少肝損傷[32]。Lamiophlomis rotata 是一種可口服的藏藥，采用選擇性吸附樹脂純化輪狀紫草多酚苷提取物，發現其在體內和體外實驗中通過抑制TGF-β/Smad 信號通路，抑制人肝星型細胞LX-2和大鼠肝星形細胞HSC-T6 的細胞增殖和ECM 沉積，促進細胞凋亡，抑制肝纖維化[33]。

3 結語

膳食多酚化合物普遍存在于天然食物中，具有抗炎、抗氧化、抗纖維化、抗腫瘤等生物活性。膳食多酚的藥用價值和研究成果越來越被認可，但其對肝纖維化治療的臨床研究較為缺乏?；谏攀扯喾迂S富的研究成果，通過多靶點、多途徑等特點進一步探究膳食多酚的有效活性成分及其藥理機制，將其逐步應用到脂肪肝、肝炎、肝纖維化的預防及治療，進行有效的營養防治。