變應性鼻炎中促炎信號通路與非促炎信號通路的研究進展*

李逸成，熊 俊

（1.江西中醫藥大學研究生院，江西南昌 330004；2.江西中醫藥大學附屬醫院，江西南昌 330006）

變應性鼻炎（Allergic Rhinitis,AR）又稱過敏性鼻炎，中醫叫做鼻鼽，是由IgE 介導Ⅰ型超敏反應。AR 的發病分為三個階段：機體初次接觸過敏原后發生一系列反應使機體致敏的致敏階段，當相同過敏原再次進入機體則會與在致敏階段產生的特異性IgE 受體斷臂結合進入激發階段，之后進一步導致細胞脫顆粒、合成釋放炎性介質作用于呼吸道各部位產生各類癥狀的效應階段。據流行病學調查顯示AR 的全球發病率高達10%～25%[1]，在中國的發病率達到4%～38%[2]。

信號通路可以將細胞外的分子信號經細胞膜傳入細胞內發揮效應，與AR 的發病息息相關。其中有著傳遞釋放促炎細胞因子引起AR 的促炎信號通路，和以傳導抑炎細胞因子為主調控AR 的非促炎信號通路。本文旨在對AR 中信號通路的作用進行綜述，以期為進一步研究提供些許幫助。

1 促炎信號通路

1.1 MAPK（絲裂原活化蛋白激酶）信號通路與AR的關系

MAPK，絲裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinases）是細胞內的一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。目前發現的MAPK 主要有四種，分別是：p38 MAPK、JNK、ERK 和ERK5。大多數細胞內都存在多條并存的MAPK通路，這使其能受多種細胞外刺激激活并調控多種生物學反應，依目前的研究發現與AR 發病相關的通路有p38MAPK、JNK和ERK。

1.1.1 p38MAPK與AR的關系

p38MAPK 是MAPK 的重要通路之一，在細胞的凋亡、細胞因子的產生等多方面起重要的作用，該通路的激活可促進IL-1、IL-4等炎性因子生成，還可增加抑炎因子IL-10 的產生[3]。研究表明SB203580具有保護嗅覺的功能，這種親檢測效應可能與SB203580 通過P38MAPK 信號通路產生的抗凋亡效應有關[4]。4-萜烯醇可通過p38 MAPK 信號通路抑制IL-13 和粘液的產生，從而改善合并變應性鼻炎和哮喘綜合征[5]。涼血止嚏湯可以下調p38MAPK 的磷酸化，通過抑制p38MAPK 信號通路的磷酸化可減少黏膜下炎細胞浸潤，減輕鼻黏膜過敏反應[6]。

1.1.2 JNK與AR的關系

JNK 又被稱為應激活化蛋白激酶，其包含三種亞型JNK1-3，JNK1、JNK2 在細胞中表達廣泛。JNK 通路調節因子有三大類，即上游調節因子、下游調節因子和支架蛋白，通過對這三類的調控確保證了JNK 信號通路的有效刺激與激活，并參與細胞增值、分化、凋亡等多種反應[7]。

通過建立AR 大鼠模型，劉子毅等[8]發現蒼耳子散和過敏煎均可對AR 大鼠起到治療作用，其合方作用更強，機制為抑制JNK 信號通路蛋白的磷酸化。此外，SFRP5可降低rhIL-13誘導的炎癥蛋白和粘蛋白的產生，從而對炎癥反應起到調節作用，這正是通過抑制JNK通路的激活來達成[9]。

1.1.3 ERK與AR的關系

ERK 又稱細胞外調節蛋白激酶，包括ERK1和2兩種異構體。ERK通路可以被酪氨酸激酶受體、Ca2+和PKC 激活從而引起細胞的增值、分化和凋亡。減少PM2.5 的暴露可以減少ERK-DN‐MT 通路的激活，這可以平衡Th1/Th2，避免Th2的極化從而降低AR 發病的風險[10]。MMP9 作為促炎因子的一員，其促炎機制需要通過ERK 通路使之生效，研究表明，抑制ERK 通路可以阻止激活的肥大細胞中的MMP9 的增加，從而可能為AR的治療提供新的目標[11]。

1.2 TLR信號通路

1.2.1 myd88（髓樣分化因子88 通路）與AR的關系

myd88 是TLR 信號通路中的主要通路，是TLRs的重要接頭蛋白。MyD88包括三個區域，C端區域，中間區域和N 端區域，通路有依賴性和非依賴性兩條。其中MyD88 非依賴性途徑介導TLR3，依賴M 途徑介導其它的TLRs。MyD88 是TLRs 信號途徑的“轉接口”。當TLR 受體結合發生變構，途經三個區域，完成多因子轉化激活下游的NF-κB 通路從而完成myd88 通路的炎癥信號傳導[12]。

最新研究發現，miR-224-5p433 對myd88 通路具有一個負調節的作用，如上TLRs/MyD88/NF-κB是一條促炎通路，通過對其的負調節，抑制通路的激活，可能對AR能起到不錯的療效[13]。

1.2.2 NF-κB通路（核因子κB 通路）與AR的關系

NF-κB 通路是myd88 通路的下游通路，無論是依賴性還是非依賴性途徑都會激活激活核因子κB，同時κB 通路也是整個TLRs 通路下游信號樞紐的一種，在炎癥和免疫反應中起“軸承”作用。

目前國內外在AR 與NF-κB 通路方面有著不少的研究。田瀅等[14]通過OVA 至敏小鼠建模成功，使用大劑量黃芪甲苷治療，后見小鼠癥狀緩解，鼻黏膜內炎性因子減少，TLR4/NF-κB 蛋白表達水平降低，由此推測出黃芪甲苷通過抑制NFκB 通路因子生成促炎因子而對AR 起到改善效果。劉書芹等[15]團隊對造模成功的AR 小鼠進行黃連解毒湯灌胃，后觀察到炎性浸潤緩解，繼而取小鼠鼻黏膜觀察，得出鼻黏膜組織杯狀細胞的相對比例降低，推測可得黃連解毒湯緩解變應性鼻炎機制是通過抑制NF-κB 通路。研究發現[16]，用鼻敏方干預肺脾氣虛AR 大鼠，通過觀察NFκB 蛋白表達，推論出鼻敏方治療AR 并能減輕腺體過度分泌與抑制NF-κB 信號通路有關?；谂R床AR 研究也發現，和中止鼽顆粒治療變應性鼻炎是通過調控NF-κB 通路，平衡了Th1/Th2 細胞達到治療AR的作用[17]。

1.3 JAK-STAT信號通路與AR的關系

JAK-STAT 信號通路是廣泛存在于機體的信號通路，介導各種生理病理反應。酪氨酸激酶JAK包括JAK1-3 和Tyk2，轉錄因子STAT 包括STAT1-6。白介素2-7（IL2-7）、生長激素（GH）等傳導因子和細胞因子都會通過JAK-STAT 通路來傳遞信號。目前對JAK-STAT通路的干預大多是負調控[18]。

研究發現黃芩素可以抑制多種炎癥因子（IL-1β 和IL-6 等）生成，進一步抑制STAT3 磷酸化的表達，提示其可以作為緩解AR 的治療思路[19]。氯雷他定對AR 大鼠能起到保護作用，其機制是通過抑制IL-6 的轉錄，從而下調JAK2/STAT3 通路，繼而抑制鼻黏膜杯狀細胞增生[20]。IL-37 治療AR 小鼠后，抑制了Th2 和Th17 的細胞增值分化，降低了IL-4、IL-5、IL-6和IL-17a的相關效應細胞因子蛋白表達，此外還下調了STAT3、STAT6 和它們的磷酸化表達，因此可以推測通過抑制STAT3 和STAT6的信號通路可以對AR起到一定的治療效果[21]。

1.4 IL-33/ST2信號通路與AR的關系

IL-33 歸屬于IL-1 的家族體系，主要存于免疫細胞和組織細胞的細胞核內，隨著細胞損傷、免疫反應、炎癥刺激時釋放。ST2 是IL-33 的特異性受體，其成分內的ST2L 在大多免疫細胞表面表達，還與輔助性T 細胞關系密切。由于IL-33 本就歸屬與Th2細胞產生的炎癥因子之一，其與ST2的受體結合更是能釋放Eos 等致炎因子，那么IL-33/ST2通路與AR之間存在聯系是毋庸置疑的[22]。

已有綜述闡明了Eos 與IL-33 水平呈正相關增長，這為圍繞著Eos 來調控IL-33/ST2 通路繼而改善AR提供了一個新的診治思路[23]。AR小鼠實驗發現miR-487b的上調可以抑制IL-33和ST2，并減少了嗜酸性粒細胞的數量，并發現了miR-487b在變應性鼻炎中的抑制作用，可推測IL-33/ST2是AR 治療的潛在治療靶點[24]。近年來，雖然對IL-33/ST2 通路的研究在不斷進展，但在與AR 相關方面仍不太明確，還有待進一步研究。

1.5 P13K/Akt信號通路與AR的關系

磷脂酰肌醇3 激酶（PI3K）/絲氨酸-蘇氨酸激酶（Akt）組成部分龐大，多種細胞功能的調節都與其相關。當P13K 被多種生長因子或神經營養因子激活后，酪氨酸激酶受體發生磷酸化，隨后受P13K 催化生成生成磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸，進一步激活Akt 信號分子啟動通路[25]。P13K/Akt通路當前在臨床上大多應用于腫瘤相關方面，其與AR的發病研究尚淺。

通過探討miR-338-3p 對暴露在PM2.5 下的AR 大鼠的作用機制，發現miR-338-3p 可通過影響P13K/Akt 通路發揮細胞抑制作用[26]。湯益泉[27]根據臨床試驗和AR 小鼠實驗發現兒童變應性鼻炎中的瘦素可通過P13K/Akt 途徑上調Ⅱ固有淋巴細胞相關炎癥因子IL-4、IL-5、IL-13 的蛋白濃度，從而促進炎癥發生。

2 非促炎信號通路

2.1 Notch信號通路與AR的關系

Notch 信號通路是一條十分保守且簡單的通路，但其復雜的調控網使之能參與神經系統、淋巴細胞發育、造血干細胞更新、Th1/Th2 分化等功能的調控[28]。當Notch 受體與配體結合發生一系列反應使結合蛋白中的CSL 變構，引起Notch 信號活化[29]。

近些年來，越來越多的研究證據表明Notch信號通路對變應性鼻炎具有調控作用。廖東等[30]通過Notch 信號途徑抑制劑分泌酶抑制劑（γ-DAPT）干預AR 小鼠，觀測到其抑制劑調控了Treg/Th17 細胞因子，平衡了Treg/Th17 細胞免疫失衡，因此推測Notch 信號通路可能參與了變應性鼻炎的發病機制，并且抑制其激活能改善AR癥狀。臨床研究也表明，通過對AR 患者血清中Notch 通路的抑制，過敏癥狀、血清總IgE 等表達降低，Th1/Th2 的不平衡發生轉變，從而改善AR癥狀[31]，這也再此佐證了通過抑制阻斷Notch 通路可能是治療AR的潛在方法。

2.2 RANKL/RANK信號通路與AR的關系

核因子κB 受體活化因子/核因子κB 受體活化因子配體（rankl/rank）信號通路近年來取得的成果主要體現在骨代謝領域，是成骨細胞和破骨細胞的重要信息樞紐[32]。由于其發生機制與免疫細胞有關，故其被懷疑與炎癥的發生有所關聯，但目前相關研究太少，關于rankl/rank 對AR 的治療還有待進一步探索。

僅有的研究表明，AR 患者和小鼠的rankl/rank 較正常相比水平上調，當胸腺基質淋巴細胞生成素（TSLP）出現功能缺陷時，rankl 引起的AR反應降低，因此推斷出RANKL 可能通過TSLP 的上調來誘導AR的發展[33]。

2.3 Nrf2/HO-1信號通路與AR的關系

在Nrf2/HO-1（核因子E2 相關因子2/血紅素加氧酶-1）信號通路中，誘導Ⅱ相酶基因表達的必需調節因子是Nrf2，而HO-1 對細胞具有保護作用，二者結合是強有力的自由基祛除劑，同時二者具有內源性保護作用，也是細胞感知內外源性氧化應激因素變化的一條重要樞紐。近些年對于Nrf2/HO-1信號通路在AR上的研究也取得了一些進展。

變應性小鼠實驗研究顯示，阿爾法脂酸（LA）緩解了AR 小鼠的鼻部癥狀，對Treg/Th17 相關因子做出調控，增強了Nrf2/HO-1 通路的信號傳導從而改善了AR 癥狀。由此得出通過Nrf2/HO-1通路抗氧化治療過敏性氣道疾病是一種很有前途的策略[34]。關于錳鐵素（MF）對AR 的影響研究中，發現MF 抑制了Th2/Th17 細胞因子和NFκB 信號通路，同時激活了Nrf2/HO-1 通路的保護作用，減少了變應性鼻炎的炎癥反應[35]。這些結果為通過Nrf2/HO-1 通路治療AR 提供了潛在的機制證據與思路。

3 討論

AR 發病機制的研究已有不少的進展，詳情可見表1。目前對MAPK 通路、TLR 通路等促炎通路的研究，主要與促炎因子的生成與釋放密切相關，并可通過對這些信號通路進行負調控而改善炎癥反應，有望成為AR 治療的重要靶點。而在Nrf2/HO-1信號通路、RANKL/RANK信號通路等非促炎信號通路上的進展還不多，不過已有的一些證據已經可以表明其在AR 的干預治療中能起到有效改善作用，大多是通過調節免疫細胞或能對細胞起到保護作用，這有望成為AR 治療的潛在靶點和研究方向。

表1 變應性鼻炎中促炎信號通路與非促炎信號通路

AR 眾多的發病機制也伴隨著一些問題：（1）AR 發病同時涉及多條信號通路且傳導復雜；（2）目前對與AR 相關的任意單條信號通路的研究都還未透徹。因此，想通過單一對某條信號通路進行干預而獲得治療所能取得的療效有限。在AR的相關臨床或動物試驗中，可能需要立足于整體，掌握并協調好各信號通路間的聯系并發揮其中的作用，以期帶來更好的療效與臨床上的突破。

尚未發掘的與AR 相關的信號通路是否能找到其與AR 治療的聯系，已發現的構成聯系的通路是否能進一步加強對AR 的治療，聯合治療同時干預多條信號通路是否能徹底治愈AR 并且聯合方式有多少種可行性，對AR 相關通路的干預是否會引起其他部位的不良反應等諸多問題，還有待進一步探索。