2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的合成方法

郭 航 武海濤

(陜西延長石油集團氟硅化工有限公司，陜西 商洛 726006)

0 前言

含氟精細化學品因其具有較高的抗代謝穩定性、熱穩定性、化學穩定性和膜滲透性等特點而被廣泛應用于農藥、醫藥的合成中，其中含氟吡啶雜環類化學品[1-3]是應用最廣的含氟精細化學品之一，由于具有持效期長、殺蟲譜廣、低毒性、高藥效、少用量及強代謝能力等特點，在新農藥中得到越來越廣泛的應用，市場前景廣闊。

2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶是含氟吡啶雜環類中一種非常重要的含氟吡啶類有機中間體，是合成高效殺蟲劑氟啶胺的關鍵中間體。近年來的研究發現，雜環上引入三氟甲基可提高化學物的親脂性，從而提高生物體膜和組織的滲透性以及同生物體反應時的電子吸引性，增強了化學品的生物活性[4-5]，而2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶就是在吡啶環上引入了三氟甲基，故也廣泛應用在農藥、醫藥和染料等領域。對2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的合成方法及評價予以簡要介紹。

1 2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的物性

2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的分子式為C6H4ClF3N2，CAS號為79456-26-1，分子質量為196.56，是一種淡黃色粉末，熔點86～90 ℃，沸點205 ℃，密度1.465 g/mL。其分子結構式如下：

2 2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的合成路線

2.1 以2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶為原料

專利CN200610044598.X[6]報道了以2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶為原料，一步合成2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的方法。具體步驟：向5 L高壓釜中加入2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶1 000 g、甲醇1 500 g、液氨935 g，打開攪拌，打開夾套電加熱并設定溫度為135 ℃，當釜內溫度達到135 ℃時設備自動停止加熱(如溫度低于135 ℃時，設備自動升溫)，壓力為3.5 MPa，保持反應8 h后停止電加熱，降溫，在溫度降至40 ℃時開始排壓，同時開啟尾氣吸收系統，當釜內壓力為0時通入空氣趕氣2 h以上，直至尾氣吸收系統無明顯的氨氣溢出。將反應液抽入甲醇蒸餾釜中，常壓蒸餾除去甲醇，當反應液中甲醇的質量分數小于10%時停止蒸餾，降溫至40 ℃，向釜內加入大量水進行水洗，同時開動攪拌，水洗完成后將塔釜液放入離心機中甩干，烘干，烘干后取樣分析，產物的質量分數≥99%，收率90%。

該方法簡單易操作，沒有廢水、固體廢雜，產品純度高，但反應溫度高，且在大量液氨存在下反應，過量液氨難回收，環保壓力較大，同時由于較多液氨的存在，高溫高壓下對設備的腐蝕比較嚴重，需選用特殊的材質，工業化安全要求較高。

專利CN201210469382.3[7]報道了以2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶為原料合成2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的方法。具體步驟：在1 L反應釜中依次加入2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶200 g、質量分數為25%的氨水314 g、甲醇100 g，并加入三乙基芐基氯化銨1 g，加熱至100 ℃，壓力為0.6 MPa，保溫反應12 h，在反應過程中反應壓力逐漸下降，反應完成后降溫至85 ℃泄壓，過量氨氣和助劑甲醇用水吸收，直至反應釜內壓力為常壓，用真空將反應物料吸入四口瓶，降溫至0 ℃，離心得產品2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶，純度為99%，收率98.15%。

該方法采用相轉移催化劑，降低了反應溫度，提高了產品收率，回收過量的氨氣以及未參與反應的助劑用于后續反應，降低了生產成本，為工業化裝置提供了一種新思路。

以2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶為原料，一步合成2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的反應式如下：

2.2 以2-鹵-3-氯-5-三氟甲基吡啶為原料

2.2.1一步法

專利CN200910234324.0[8]報道了以2-鹵-3-氯-5-三氟甲基吡啶為原料、氨基鈉粉為氨源，一步合成2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的方法。具體步驟：將5.5 g(0.14 mol)氨基鈉粉碎后連同6.7 g(0.03 mol)甲基三丁基氯化銨一起加入到60 g癸烷中，氮氣保護下攪拌加熱至回流，再向反應液中滴加20.0 g(0.1 mol)2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶，氮氣保護下攪拌加熱至回流，滴加完成12 h后停止反應，過濾，濾液經減壓脫溶、水洗、干燥，即得2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶19.0 g，純度95%，收率92.1%。

該方法采用氨基鈉粉為氨源，在相轉移催化劑存在下常壓反應，后續處理簡單，但氨基鈉性質非?；顫?，且反應溫度高、危險性大，產品純度略低，不利于工業化生產。

以2-鹵-3-氯-5-三氟甲基吡啶為原料、氨基鈉為氨源，一步法合成2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的反應式如下：

2.2.2兩步法

專利CN201610498416.X[9]報道了以2-鹵-3-氯-5-三氟甲基吡啶為原料、乙酰胺為氨源，兩步合成2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的方法。具體步驟：1)中間體3-氯-2-乙酰氨基-5-三氟甲基吡啶的合成。向反應瓶中加入51.5 g(0.92 mol)氫氧化鉀和330 mL(4 mol)二甲基亞砜，攪拌下降溫至20 ℃，緩慢加入42.7 g(0.7 mol)乙酰胺，然后滴加100 g(0.46 mol)2-鹵-3-氯-5-三氟甲基吡啶[n(2-鹵-3-氯-5-三氟甲基吡啶) ∶n(氫氧化鉀) ∶n(乙酰胺) ∶n(二甲基亞砜)=1.0 ∶2.0 ∶1.5 ∶10.0]，滴加完畢后保持在此溫度下反應，待原料反應完全后，向反應液中加入500 mL水，用鹽酸調節pH為1～2，逐漸析出固體，攪拌1 h后過濾，水洗，真空干燥得到3-氯-2-乙酰氨基-5-三氟甲基吡啶黃色粉末狀產品108.5 g，收率98.63%。2)2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的合成。將108.5 g(0.45 mol)3-氯-2-乙酰氨基-5-三氟甲基吡啶、273 mL(6.8 mol)甲醇、36 g(0.9 mol)氫氧化鈉[n(3-氯-2-乙酰氨基-5-三氟甲基吡啶) ∶n(氫氧化鈉) ∶n(甲醇)=1 ∶2 ∶15]加入到反應瓶中，升溫至50 ℃反應，至原料反應完全減壓蒸出部分溶劑，降溫，過濾，水洗，干燥，得黃色固體即2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶88.9 g，收率99.83%。

該方法采用在常壓條件下反應，避免了高壓反應，因此有效地降低了生產的危險性，操作簡單、原材料易于購買，且收率高、產品質量好以及環境污染較小，有利于工業化生產。

以2-鹵-3-氯-5-三氟甲基吡啶為原料、乙酰胺為氨源，兩步法合成2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的反應式如下：

2.3 以2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶為原料

專利CN201710246659.9[10]報道了以2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶為原料合成2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的方法。具體步驟：向1 L高壓釜中依次加入2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶200 g、異丙醇120 g、質量分數為25%的氨水240 g，密閉加熱至80 ℃，加壓至0.3 MPa，恒溫反應3 h，降溫泄壓，過量氨氣用水吸收，將反應液加入到500 mL四口瓶內，在攪拌下降溫至0 ℃，過濾，得到2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶，純度為99.9%，收率為99.1%。該方法反應條件溫和，收率和純度較高，但原料價格較高。

專利CN201910391347.6[11]報道了以2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶為原料合成2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的方法。具體步驟：向500 mL高壓釜中加入2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶47.3g(0.2348 mol)、THF(四氫呋喃)120 mL，關閉高壓釜。用氮氣置換3次，向體系中通入液氨12.0 g，反應釜內壓力約為0.5 MPa，升溫至30 ℃，反應25 h，待反應釜壓力從0.9 MPa降至0.7 MPa時取樣分析，在取樣分析表明原料反應完全后，將體系降至常溫再泄壓排氣至常壓，并用四氫呋喃吸收釋放出的氨氣。反應液取出、過濾，得到胺化物的四氫呋喃溶液。該方法反應條件溫和，但原料價格較高，反應時間較長。

以2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶為原料、一步合成2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的反應式如下：

2.4 以2,3,6-三氯-5-三氟甲基吡啶為原料

專利CN202010401223.4[12]報道了以2,3,6-三氯-5-三氟甲基吡啶為原料，經氨基化和還原反應兩步反應合成2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的方法。具體步驟：將質量分數≥98%的2,3,6-三氯-5-三氟甲基吡啶200 g、甲苯400 g加入到2 000 mL帶機械攪拌的高壓釜中，向釜內加入液氨120 g，在50 ℃反應12 h，反應壓力為0.7～2.0 MPa，反應后原料的質量分數小于0.3%，反應結束后排壓將過剩氨氣用水吸收，向反應釜加入200 mL水攪拌20 min后出料，分去水相，蒸餾脫溶出甲苯后得固體產物2-氨基-3,6-二氯-5-三氟甲基吡啶，質量分數為95%，收率92%。

將得到的質量分數為95%的2-氨基-3,6-二氯-5-三氟甲基吡啶40 g(0.165 mol)、甲苯200 g、鋅粉16 g(0.244 mol)、四丁基溴化銨1 g加入帶機械攪拌的500 mL四口瓶中，在30 ℃條件下向四口瓶內緩慢滴加質量分數為50%的硫酸98 g，4 h滴完，滴加完畢后在25 ℃條件下反應4 h，取樣檢測結果表明2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的轉化率為68%，將反應液用氨水中和至pH為8，抽濾后分出甲苯相，用120 g質量分數為15%的鹽酸酸洗甲苯相，酸水分出用液堿中和至pH為7，抽濾出淡黃色固體，經烘干得2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶19.8 g，質量分數為99.6%。

該方法采用生產2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶過程中副產的2,3,6-三氯-5-三氟甲基吡啶為原料，降低了生產成本，反應條件溫和。

以2,3,6-三氯-5-三氟甲基吡啶為原料、兩步合成2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的反應式如下：

2.5 以2-氨基吡啶為原料

專利CN202011315193.1[13]報道了以2-氨基吡啶為原料，經溴化、氯化和偶聯3步化學反應合成2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的方法。具體步驟：將2-氨基吡啶9.4 g(1.0 mol)加入48 mL MIBK(甲基異丁基酮)，攪拌至溶清，降溫至-5～0 ℃。將18.2 g(0.102 mol)NBS(N-溴代丁二酰亞胺)溶解于100 mL甲基異丁基酮溶劑中?？刂品磻獪囟葹?5～5 ℃，再將NBS溶液滴加至2-氨基吡啶溶液內，滴加時間控制為1.5～2.0 h，滴加結束后于-5～5 ℃保溫反應4 h。液相色譜分析2-氨基吡啶的質量分數為0.01%。

將15.4 g( 0.115 mol) NCS(N-氯代丁二酰亞胺)溶解于160 mL甲基異丁基酮中，將溶清NCS溶液投入上述反應釜內，控制釜溫為90～100 ℃，保溫反應15 h，液相分析2-氨基-5-溴吡啶的質量分數為0.03%。減壓蒸餾，脫除90%以上的甲基異丁基酮溶劑后加入乙醇(150 mL)和水(15 mL)的混合溶劑，升溫至60～70 ℃，溶解后重結晶處理，抽濾、淋洗，得到2-氨基-3-氯-5-溴吡啶。

將上述2-氨基-3-氯-5-溴吡啶固體加入162 mL二氧六環，升溫至55～60 ℃溶解，依次投加PdCl2dppf[二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀]催化劑0.73 g(0.001 mol)、醋酸鉀14.7 g(0.15 mol)、 CH3BF3K(甲基三氟硼酸鉀)19.4 g(0.11 mol)，控制釜溫為80～100 ℃反應12 h，液相色譜分析2-氨基-3-氯-5-溴吡啶的質量分數為0.05%。將反應液降至室溫，進行抽濾、二氧六環洗滌、蒸餾溶劑，活性炭脫色，乙醇和庚烷(體積比為1 ∶5)洗滌，干燥得到2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶13.9 g。 該方法反應條件溫和，易于控制，且得到的產品純度高，反應原料和有機溶劑容易獲得且價格便宜，為規?；a提供了一條新的途徑。

以2-氨基吡啶為原料、3步合成2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的反應式如下：

2.6 以2-氯-5-三氟甲基吡啶為原料

專利CN202110273382.5[14]報道了以2-氯-5-三氟甲基吡啶為原料，經氯化、氨化反應合成2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的方法。具體步驟：在20 ℃條件下，將18.2 g(0.1 mol)2-氯-5-三氟甲基吡啶加入到9.1 g有機溶劑乙醇中，然后向其中加入0.2 g(0.001 mol)催化劑溴化銅、5.3 g(0.1 mol)氯化銨和18.4 g(0.1 mol)三聚氯氰；將反應體系升溫至50 ℃，升溫速率為3～5 ℃/min，反應2 h，質譜檢測表明2-氯-5-三氟甲基吡啶轉化為2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶，轉化率為90%；繼續將反應體系升溫至80 ℃，升溫速率為3～5 ℃/min，反應4 h；然后降溫至30 ℃，將反應液過濾，所得濾液在減壓下濃縮結晶得到產品，收率85%，氣相色譜檢測產品純度為99.0%。

該方法通過催化劑起到催化氯化和氨化兩個反應的作用，利用兩個反應溫度的不同進行分步催化，操作容易。該方法原料價格便宜且易得，反應溫度低，反應時間短，避免了采用液氨或氨氣為氨源和高溫、高壓等反應條件以及產生大量廢液的情況，有利于工業化生產。

以2-氯-5-三氟甲基吡啶為原料兩步合成2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的反應式如下：

3 結語

氟啶胺是一種高效的保護性殺菌劑，對交鏈孢屬、疫霉屬、單軸霉屬、核盤菌屬和黑星菌屬非常有效，也是唯一的線粒體氧化磷酸化解偶聯劑，與現有藥劑無交互抗性。通過作用于ATP合成酶，在呼吸鏈的尾端解除氧化與磷酸化的關聯，最大程度消耗電子傳遞積累的電化學勢能，殺菌速率與活性領先于同類化合物。同時在ATP合成酶上有多個作用位點，由多基因控制，抗性風險極低，全世界使用至今無抗性報道，是非常具有發展前景的特色殺菌劑，因此使用越來越廣。

2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶是合成氟啶胺的重要中間體，國內的生產企業較少，武威廣達科技有限公司和武漢曙爾生物科技有限公司有工業化裝置。經過對不同工藝的研究，綜合考慮環保、安全和經濟等因素，以2-氨基吡啶和2-氯-5-三氟甲基吡啶為原料的工藝路線工業化前景較好。