國產酒石酸美托洛爾片安全性不良事件及其影響因素分析

嚴小芳，葛金卓，李佳穎，李艷，戚鳳君，劉雅琴，金永范，張春來，李楠，張成波，劉佳敏，李靜

β 受體阻滯劑用于治療高血壓已超過50 年，是高血壓診療指南推薦的五大類降壓藥物之一[1-3]。β 受體阻滯劑的主要不良反應為心動過緩、房室傳導阻滯、糖脂代謝異常及支氣管痙攣等[4]?！吨袊哐獕夯颊咝穆使芾矶鄬W科專家共識》推薦對高血壓伴靜息心率增快者，尤其是合并冠心病、心力衰竭的患者，優先選擇β1受體阻滯劑（如比索洛爾和美托洛爾）[5]。美托洛爾是脂溶性、選擇性β1受體阻滯劑，主要經肝臟代謝，是臨床最常用的β 受體阻滯劑[6]。國內外關于美托洛爾安全性的研究主要以回顧性分析為主，樣本量均較小。這些研究報告的美托洛爾不良反應發生率相差較大，介于6%～29%[7-12]。本研究利用一項多中心隨機對照臨床試驗中的國產酒石酸美托洛爾片處方和安全性數據，評價國產酒石酸美托洛爾片在我國高血壓患者中使用的安全性不良事件及其影響因素。

1 資料與方法

1.1 研究設計與研究對象

本研究是多中心前瞻性隊列研究，研究數據來自一項多中心隨機對照試驗（ESPRIT 研究，NCT04030234）2019 年9 月至2021 年12 月期間的藥物處方和安全性監測數據。該試驗主要評價不同降壓目標值的作用，對降壓藥物種類和劑量未做任何限制，用藥方案完全由研究醫師依據指南推薦、結合患者情況及診療習慣決定。為提高降壓治療的依從性，研究醫師從每類降壓藥物中選擇至少1 種常用藥物免費提供給患者。試驗納入年齡≥50 歲，已罹患動脈粥樣硬化性心血管病，或合并除高血壓外至少2 種主要心血管疾病危險因素的高血壓患者。入選后每1～3 個月隨訪1 次，每次隨訪均測量血壓和心率，詳細記錄不良事件及服藥情況。每次隨訪研究醫師根據患者血壓達標情況、降壓藥物耐受情況等調整降壓藥物。隨訪期間遵循統一標準對患者進行安全性監測。入選患者來自全國23 個省、市、自治區的103 家醫院和13 家基層醫療機構。本研究共納入53 724 張國產酒石酸美托洛爾片處方，對應6 037 例高血壓患者。本研究納入使用國產酒石酸美托洛爾片（常州四藥制藥有限公司，劑型包括50 mg/片和25 mg/片）的處方，包括單藥或聯用；排除使用國產酒石酸美托洛爾片前心率＜50 次/min 的處方。如果使用國產酒石酸美托洛爾片后心率＜50次/min，則進一步分析其轉歸。如果患者發生心率＜50 次/min 的日期距本研究數據截止日期不足3 個月且尚未完成轉歸，則不納入轉歸分析。本研究獲得所有參與單位倫理委員會的批準，患者均簽署書面知情同意書。

1.2 數據采集及安全性管理

研究數據由經過培訓的研究醫師通過電子病例報告表（CRF）采集。入選時記錄患者年齡、性別、心血管病危險因素（目前吸煙、血脂異常、糖尿病及肥胖）、心血管病史（冠心病、腦卒中、外周血管疾?。?、體格檢查結果（血壓、心率、身高和體重）；每次隨訪時記錄血壓、心率、自上次隨訪以來服用的降壓藥物及劑量、可能與國產酒石酸美托洛爾片相關的不良事件、自行停用國產酒石酸美托洛爾片者的停藥原因。

血壓和心率使用統一的電子血壓計（歐姆龍HBP-1100，日本）測量診室坐位血壓，血壓計每年按要求校準。測量血壓和心率前，要求患者坐位安靜休息至少5 min，然后連續測量3 次，每次測量間隔至少1 min，取平均值，測量結果自動傳輸至電子CRF 中。測量身高、體重時要求患者脫去厚重的外衣和鞋帽。

隨訪時當患者心率＜50 次/min，研究醫師問詢并查找原因，決定是否減量或停藥。

1.3 變量定義

國產酒石酸美托洛爾片的安全性不良事件包括以下任一情況：（1）服藥后3 個月內心率＜50 次/min；（2）因副作用停藥，副作用包括哮喘、低血壓、過敏、心動過緩或傳導阻滯及其他。

動脈粥樣硬化性心血管疾病及危險因素定義如下：（1）冠心?。河行募」Ｋ啦∈?，或曾接受冠狀動脈介入治療/冠狀動脈旁路移植術，或冠狀動脈狹窄≥50%，或胸痛且有心肌缺血的客觀依據；（2）腦卒中、糖尿?。杭韧忻鞔_臨床診斷；（3）外周血管疾?。侯i動脈內膜剝脫術或頸動脈支架術，或外周血管疾病且行血運重建術，或腹主動脈瘤≥5 cm 且行修復術；（4）高血壓：已明確診斷高血壓，或診室血 壓≥140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），或 正在服用降壓藥物[1]；（5）血脂異常：近一年總膽固醇≥5.2 mmol/L 或低密度脂蛋白膽固醇≥3.4 mmol/L或高密度脂蛋白膽固醇＜1.0 mmol/L[13]；（6）目前吸煙：每天吸煙至少1支，且持續1年及以上；（7）肥胖：體重指數≥28 kg/m2[14]。

1.4 統計學方法

采用SAS 9.4 進行統計學分析。連續變量用均值±標準差表示，分類變量用頻數及百分比表示，組間比較采用卡方檢驗或 Fisher 精確概率檢驗?？紤]到同一患者多次處方的同質性，多因素分析采用多水平廣義估計方程，同時調整患者個體特征（年齡、性別、冠心病、腦卒中、血脂異常、糖尿病、目前吸煙、肥胖）、處方前心率、國產酒石酸美托洛爾片日劑量和聯合種類，報告相應的RR和95%CI。為了提高多因素模型的穩定性，排除占比＜2%的變量。所有統計學推斷均采用雙側檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 國產酒石酸美托洛爾片處方對應的高血壓患者基本特征（表1）

表1 國產酒石酸美托洛爾片處方對應的高血壓患者基本特征[例（%）]

本研究共納入53 724 張國產酒石酸美托洛爾片處方，對應6 037 例高血壓患者。所有處方對應的患者平均年齡為（64.1±7.2）歲，女性20 801例（38.7%）。與未發生安全性不良事件的處方患者相比，發生安全性不良事件的處方患者年齡更大，冠心病史的比例更高，糖尿病史的比例更低（P均＜0.001）。處方前靜息心率50～59 次/min 占11.0%，發生安全性不良事件的處方患者中此比例高于未發生安全性不良事件的處方患者（47.9% vs.10.8%，P＜0.001）。發生安全性不良事件的處方患者中服用藥物日劑量≤25 mg 的比例高于未發生安全性不良事件的處方患者（51.1% vs.39.1%，P＜0.001）。

2.2 國產酒石酸美托洛爾片安全性不良事件的發生情況（表2）

表2 國產酒石酸美托洛爾片安全性不良事件發生情況([例(%)]，n=53 724)

在包含國產酒石酸美托洛爾片的53 724 張處方中，安全性不良事件發生率為0.58%；用藥后心率＜50次/min 的發生率為0.45%，其中心率45～49 次/min和40～44 次/min 的發生率分別為0.41%和0.04%，心率＜40 次/min 發生2 例；僅0.13%服藥后因副作用停藥。

2.3 用藥后心率＜50 次/min 的患者心率恢復正常對應的國產酒石酸美托洛爾片用藥調整情況（表3）

表3 用藥后心率＜50 次/min 的患者心率恢復正常對應的國產酒石酸美托洛爾片調整情況[例(%)]

用藥后心率＜50 次/min 的患者中，219 例納入轉歸分析。全部患者心率已恢復正常，70 例（32.0%）維持原劑量，96 例（43.8%）減低劑量，53 例（24.2%）停藥。

2.4 國產酒石酸美托洛爾片安全性不良事件的影響因素（表4）

表4 國產酒石酸美托洛爾片安全性不良事件的影響因素

（續表）

多因素分析顯示，與基礎心率≥80 次/min 的患者相比，基礎心率為60～69 次/min 和＜60 次/min的患者安全性不良事件發生風險分別增加至2.12倍（RR=2.12，95%CI：1.37～3.30，P=0.001）和9.97倍（RR=9.97，95%CI：6.43～15.46，P＜0.001）。肥胖患者發生安全性不良事件的風險增加（RR=1.35，95%CI：1.04～1.76，P=0.027）。糖尿病患者發生安全性不良事件的風險降低（RR=0.69，95%CI：0.52～0.90，P=0.007）。與藥物日劑量≤25 mg 相比，藥物日劑量為37.5～50 mg 和50 mg 以上時安全性不良事件發生風險并不升高。美托洛爾與其他藥物聯合使用與安全性不良事件的關聯無統計學意義。

3 討論

本研究通過對5 萬余份包含國產酒石酸美托洛爾片的處方進行分析，發現國產酒石酸美托洛爾片在有心血管病或高危風險的高血壓人群中使用安全性良好。安全性不良事件發生率僅為0.58%，最主要的安全性不良事件是心率＜50 次/min，為0.45%。其中，32.0%患者維持原劑量服藥心率即可恢復正常，43.8%患者在減量后心率也可恢復正常。

既往研究顯示，美托洛爾的安全性不良事件包括心血管事件（心動過緩、傳導阻滯等）和非心血管事件（乏力、頭暈、惡心、皮疹等），發生率為6%～29%[7-8,15-16]。本研究安全性不良事件包括研究定期隨訪收集的因副作用停藥及心動過緩（心率＜50 次/min），結果顯示本研究的主要安全性不良事件是心動過緩，發生率為0.45%。Feliciano 等[8]在126 例從未使用過β 受體阻滯劑的輕中度高血壓患者中進行的美托洛爾安全性和耐受性研究發現，心動過緩（心率≤50 次/min）的發生率為8.73%。Wilhelmsen 等[17]發現，在使用了12 個月β 受體阻滯劑（美托洛爾或阿替洛爾）的40～64 歲男性人群中，心動過緩（未給出定義）的發生率為6.3%。本研究心動過緩事件的發生率低于上述兩項研究，可能與上述兩項研究的美托洛爾每日劑量高于本研究相關。此外，本研究顯示，大部分發生心動過緩的患者無需停藥，通過減量或原劑量服藥，心率即可維持在正常范圍。僅24.2%發生心動過緩的患者需停藥，一般不會造成不可逆的損傷。既往文獻也報告美托洛爾減量或停藥后心率可恢復[8-9,11]。美托洛爾安全性好，適于在臨床廣泛使用，尤其射血分數降低的心力衰竭、心肌梗死后、肥厚型心肌病等患者能夠明確獲益[18-20]。

本研究國產酒石酸美托洛爾片導致安全性不良事件受患者用藥前心率的影響最大，基礎心率70 次/min 以上患者安全性不良事件的發生率較低。與基礎心率≥80 次/min 的患者相比，基礎心率為60～69 次/min 和＜60 次/min 的患者安全性不良事件發生風險分別增加至2.12 倍和9.97 倍。對于用藥前心率低于70 次/min 的患者，應用國產酒石酸美托洛爾片時應特別注意監測心率。在指南推薦的劑量范圍內，國產酒石酸美托洛爾片安全性與劑量無關，本研究并未觀察到高劑量組比低劑量組安全性不良事件風險增加，也未見到劑量反應關系。既往研究也曾報告，在合理用藥范圍內，美托洛爾不良事件發生率與劑量無直接關聯[8,10-11]。此外，本研究發現，糖尿病患者服用國產酒石酸美托洛爾片后發生安全性不良事件的風險比非糖尿病患者低，考慮可能與糖尿病患者心血管自主神經病變發生率高有關[21]。同時，本研究發現，肥胖患者發生安全性不良事件的風險比非肥胖者高，既往研究未報告類似的發現，不除外偶然誤差所致，有關美托洛爾安全性在上述人群中的差異有待未來研究進一步論證。

本研究使用大規模多中心臨床試驗中的處方和安全性監測數據，數據質量高，能夠科學評價國產酒石酸美托洛爾片大規模使用的安全性，但研究也有一定局限性。首先，本研究中國產酒石酸美托洛爾片來自單一廠家，但基于一致性評價的要求，推測來自不同廠家藥品的安全性差異較小。第二，本研究中患者心率是測量血壓時獲得的，未常規做定期心電圖監測，可能低估了輕度房室傳導阻滯的發生率。第三，本研究僅分析了處方使用后3 個月內的安全性。高血壓是一種慢性疾病，通常需要終身治療。后續研究將分析國產酒石酸美托洛爾片長期使用的安全性。

綜上所述，國產酒石酸美托洛爾片安全性好，患者用藥后即使心率＜50 次/min，絕大多數仍可繼續使用國產酒石酸美托洛爾片。用藥前心率低于70次/min 的患者使用國產酒石酸美托洛爾片后發生心動過緩的風險明顯增加，應特別注意監測心率。

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利益沖突：本文作者聲明，本研究為科技部支持的國家重點研發計劃，常州四藥制藥有限公司為本研究免費提供研究藥物，未提供任何研究經費，不參與研究數據采集、清理、分析或解讀