系統性綜述干細胞來源的生物材料采集的供者健康風險*

陸東哲 李 欣 吳朝暉 李 昂 張懿中 周 萍 王曉熙 薛 迪

干細胞是一類具有高度自我更新和多向分化潛能的細胞，在體外適宜條件下可以分化為多種功能細胞及組織器官[1]，是細胞治療和再生醫學領域的研究焦點。但是，目前對干細胞來源的生物材料供者健康風險研究不多。本文旨在分析干細胞來源的生物材料供者在生物材料采集時面臨的健康風險，以更好地保護供者的健康權益，促進干細胞研究的科學良性發展。

1 資料與方法

本研究通過PubMed、Ovid-EMBASE、Cochrane Library、中國生物醫學文獻數據庫、中國知網和萬方6個國內外主要文獻數據庫的檢索，獲取2010年1月～2020年7月發表的干細胞來源的生物材料供者健康風險的相關文獻。

文獻納入標準：(1)文獻主要內容與干細胞捐獻和(或)供者倫理風險緊密相關，可涉及干細胞永生化或擴增的文獻；(2)文獻為原始研究論文、綜述、評述；(3)文獻發表時間為2010年1月～2020年7月；(4)文獻以中文或英文發表。

文獻的排除標準：(1)病例報告和文摘類的文獻；(2)無法獲取全文的文獻；(3)研究對象非人類；(4)重復發表的文獻(保留最全最新的文獻)。

2 結果

2.1 供者健康風險的文獻分析

50篇描述了干細胞來源的生物材料供者健康風險的文獻中，發表文獻較多的年份為2015年(占26.00%)、2013年(占18.00%)和2014年(占14.00%)，見表1；第一作者所在國家較多的為中國(占70.00%)，見表2；文獻類型主要是評述或一般綜述(占72.00%)和學位論文(占18.00%)，見表3。

表1 干細胞來源的生物材料供者健康風險的文獻發表年份

表2 干細胞來源的生物材料供者健康風險的文獻作者國別

表3 干細胞來源的生物材料供者健康風險的文獻類型

2.2 胚胎采集的健康風險

人體胚胎干細胞主要來自人的胚胎，也可通過實驗技術而獲得。自然流產獲得胚胎干細胞對胚胎供者的健康無額外損害，但來源有限；人工流產獲得胚胎干細胞對婦女健康存在損害風險；輔助生殖過程中被舍棄而獲得的胚胎對供者的健康無額外損害，但需要防止因利益沖突而沒有保障輔助生殖治療患者的治療需要；通過體細胞核轉移術等獲得胚胎干細胞，因體細胞的來源不同，對供者產生的損害風險可能不同，需要控制研究人員、投資者和管理者的利益沖突。

2.3 骨髓采集的健康風險

人的干細胞(如間充質干細胞、造血干細胞)可來源于骨髓?？傮w而言，骨髓采集具有創傷性，一般骨髓供者可產生輕微或短暫的不良事件，很少有長期的不良事件，1.1%～1.3%的供者會出現嚴重并發癥，供者死亡率為萬分之一；越年輕采集量越高，供者面臨的健康風險越大；此外，如果外科醫生缺乏經驗或患者肥胖(體質量指數超過30kg/m2)，發生并發癥的風險更大[2-3]。骨髓采集的主要健康風險如下。

2.3.1 麻醉風險

骨髓供者可能發生麻醉導致的心肺驟停、肺栓塞、鐮狀細胞危象和中風引起死亡(罕見)、深靜脈血栓形成、腹部血栓形成、麻醉部位的疼痛[4]。

2.3.2 粒細胞集落刺激因子使用有關的風險

骨髓供者中常見因使用粒細胞集落刺激因子而引起的副作用包括：骨骼/肌肉痛、頭痛、疲勞、惡心、腰痛、行走困難和睡眠障礙[5]。還可出現兒童流感樣癥狀、低燒、寒戰和失眠，以及脾痛、脾破裂(但兒童未見脾破裂)[6]。

2.3.3 中心靜脈導管放置或骨髓穿刺的風險

骨髓供者可能因放置中心靜脈導管或骨髓穿刺而發生采集部位血腫、馬尾血腫、嚴重出血，因失血導致的血小板減少、貧血，需要異體輸血或補充鐵質；低血壓、傷口感染、采集部位疼痛或慢性疼痛；神經損傷(如臀上神經、坐骨神經麻痹)、骨骼損傷(如骨折、骶髂關節損傷)、內臟損傷(如氣胸、腹腔感染)、股骨外側皮膚損傷、軟組織損傷、血管損傷(如髂外動脈或臀上/下動脈損傷)，其中血管損傷可能導致血腫擴大[7]。

2.3.4 其他風險

骨髓供者因異體輸血而有感染風險，包括細菌、病毒、寄生蟲和朊病毒感染；可能會發生自身免疫性疾病、心理疾病(焦慮相關的非心源性胸痛)。

2.4 外周血采集的健康風險

采集外周血干細胞比采集骨髓更安全，一般外周血供者的大部分風險與插入大靜脈導管有關，約1%的外周血捐獻出現并發癥，嚴重不良事件(如脾痛、脾破裂)并不常見(僅為0.6%)[8]。外周血采集的主要健康風險如下。

2.4.1 麻醉風險

外周血供者可能發生麻醉部位疼痛或慢性疼痛、骨骼/肌肉痛、疲勞、惡心、頭痛、喉嚨痛、腰痛，以及行走困難和睡眠障礙[4]。

2.4.2 粒細胞集落刺激因子使用有關的風險

外周血供者可因使用粒細胞集落刺激因子而出現疲勞、輕度頭痛、一過性肌肉痛和關節痛(兒童的疼痛和關節痛隨年齡增加而增加)；同胞外周血供者的白血病發生過多(仍需進一步證實)[8]；骨痛，但兒童的疼痛似乎較少；短期內疲倦、腰痛、睡眠障礙、頭暈和行走困難，恢復時間比骨髓捐獻者短；脾痛、脾破裂(兒童未見脾破裂)[6]。

2.4.3 中心靜脈導管放置的風險

外周血供者可能因放置中心靜脈導管而發生感染、采集部位血腫、失血導致血小板減少(5%)、嚴重出血者或體重小于20kg者需要輸血。

2.4.4 其他風險

外周血供者因異體輸血而有感染風險，包括細菌、病毒、寄生蟲和朊病毒感染；外周血供者的同胞更有可能承受短期的社會心理負擔，憤怒情緒、負罪感在移植失敗的兄弟姐妹中很常見，捐獻6個月后受贈者死亡的供者比受贈者存活的供者抑郁程度要高得多；外周血供者可發生彌漫性血管內凝血和出血。

2.5 脂肪組織采集的健康風險

脂肪組織采集對供者健康的損害風險包括：供區局部畸形(吸脂量少則皮膚上凹陷的情況不常見)、供區血腫、不能忍受腎上腺素給藥、焦慮，必須權衡采集與出血/瘀傷/術后疼痛等風險的發生[3]。

2.6 臍帶、臍帶血和胎盤采集的健康風險

臍帶、臍帶血和胎盤屬于醫療廢棄物，對供者健康無額外的損害，除非因需要采集臍帶和臍帶血而調整了分娩方式。但臍帶、臍帶血和胎盤屬于私人財物且為遺傳資源，受法律保護[9]。

2.7 卵子采集的健康風險

卵子采集時需要使用促排卵藥物，這可導致卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)的產生。OHSS以卵巢增大、血管通透性增加、第三體腔積液及相關的病理生理過程為主要特征，臨床表現為腹痛、腹脹、體重增加、少尿，嚴重者可出現低容量性休克、成人呼吸窘迫綜合征(adult respiratory distress syndrome，ARDS)、肝腎衰竭、血栓栓塞、多器官功能衰竭而危及生命[10-11]。此外，這種卵子誘導的長期作用未知，不管是為研究還是為輔助生殖，婦女激素誘導的卵子刺激周期應該被限制。這些限制應該根據最新的、可獲得的有關健康風險的科學證據而確定。

2.8 其他生物材料采集的健康風險

其他生物材料的采集對供者健康損害的風險取決于生物材料來源的組織或器官、采集的方式和采集的量、是否具有創傷性和侵入性、是否存在為獲得胎兒組織而誘導懷孕和墮胎等。

3 討論

3.1 重視干細胞來源的生物材料供者的健康損害

干細胞來源的生物材料采集時，大多會使供者承受一定的健康風險。如通過骨髓和外周血干細胞，會產生麻醉風險，粒細胞集落刺激因子使用帶來的風險，中心靜脈導管放置或骨髓穿刺導致的風險，因出血而進行異體輸血導致的感染風險，還可能產生心理負擔和心理疾病。如果在生物材料采集前沒有做好供者的知情同意，沒有采取風險控制措施，一旦發生健康損害，尤其是嚴重不良事件、威脅供者生命(如肺栓塞、脾破裂、休克、嚴重失血等)，將嚴重損害干細胞來源的生物材料供者的權益。因此，干細胞來源的生物材料采集方案需高度重視供者健康損害的風險。

3.2 生殖系統來源的生物材料供者應得到特殊保護

干細胞來源于配子、胚胎或胎兒等生殖系統生物材料時，要對這些供者提供特殊保護。因為這類供者大多為育齡婦女、孕產婦，她們的健康不僅影響其個人，還可能影響她們現在或未來的家庭，并且她們也容易因所屬關系、依賴狀況或其他自主能力受限情形(如受教育程度低、社會經濟地位低)而受到不當誘導或影響，使她們的權益受到損害。對于生殖系統來源的生物材料供者，一方面要保護她們免受金錢誘導、壓力脅迫、杜絕“黃禹錫事件”[9]的再次發生；另一方面，由于育齡婦女、孕產婦在提供生殖系統來源的生物材料時承受更多的負擔，應該公平、恰當、合理地對這些婦女供者予以補償。此外，不得對供者應有的權益進行損害和盤剝。例如，杜絕過度取卵取胚，不應隨意使用和丟棄屬于私人物品和遺傳資源的臍帶、胎盤。

3.3 干細胞來源的生物材料采集需嚴格的倫理管控

干細胞來源的生物材料類型不同，采集時對供者的健康風險也不相同。若干細胞通過自然流產獲得，則對胚胎供者的健康無額外損害；若通過人工流產獲得，則對婦女健康存在損害風險。干細胞來源于臍帶、臍帶血時，對供者健康無額外損害，但因需要采集臍帶、臍帶血而調整分娩方式時[9]，則會給供者帶來風險。干細胞來源于骨髓時，越年輕采集量越高，供者面臨的健康風險越大；供者體質量指數越高，發生并發癥的風險越大[3]。因此，干細胞來源的生物材料采集方案需經過嚴格的倫理審查，嚴格管控生物材料采集對供者健康所帶來的風險，確保生物材料采集方案有供者健康風險控制的措施。此外，對干細胞來源的生物材料供者的補償不能成為供者提供生物材料及其信息的誘因，補償一般考慮的是交通費補償、時間消耗補償、生物材料采集自費部分的補償等。只有對干細胞來源的生物材料采集方案、采集過程等進行嚴格的倫理管控，才能保障供者的權益。