應用蒙特卡洛模擬評價哌拉西林鈉/他唑巴坦在新生兒膿毒血癥中給藥策略的效果研究

寇 晨，高正平，韓 冬，張亞南

0 引言

新生兒膿毒血癥是造成新生兒人群死亡和致殘的重要原因之一[1]，早期感染若未能得到有效控制，短時間內即可進展甚至威脅生命。及時合理地使用抗菌藥物，可使感染患兒在早期得以有效的控制。哌拉西林鈉/他唑巴坦具有抗菌譜廣、抗菌活性強等特點，已成為國內外治療感染性疾病的首選抗菌藥物之一[2]，在新生兒膿毒血癥中的治療效果較好[3]。但隨著細菌對藥物敏感性特征的持續變遷，面對不同菌群時，需要及時進行方案調整[4]。因此，利用最新病原菌的藥敏數據動態判斷哌拉西林鈉/他唑巴坦既往給藥方案對目前的治療效果非常重要。蒙特卡洛模擬是一種以概率統計理論為指導的重要數理計算方法，已被廣泛應用于抗菌藥物研發領域[5]。它可以評估抗菌方案對目標菌種感染的有效性，用于優化抗菌藥物的經驗治療。本研究依據哌拉西林鈉/他唑巴坦在新生兒人群中的PK/PD結果，采用蒙特卡洛模擬，同時結合最新的病原菌藥敏數據，探討哌拉西林鈉/他唑巴坦既往給藥方案在新生兒膿毒血癥中的效果，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 哌拉西林鈉/他唑巴坦PK/PD模型 結合既往文獻[6]，哌拉西林鈉/他唑巴坦在新生兒群體中的藥代動力學參數如下：藥物清除率(CL) (0.22±0.07)L/(kg·h)；藥物分布容積(Vd) (0.43±0.16)kg/L；藥物半衰期(t1/2) (1.4±0.4)h；游離藥物分數(f) 0.6～0.7。該藥是典型的時間依賴性抗生素，%T>MIC是預測療效的關鍵參數，即用藥后高于MIC的時間越長，抗菌效果越好。通常認為該藥的50%T>MIC即可起到較好的殺菌作用[7]。但是當膿毒血癥時，尤其當藥敏結果未知時，更高水平的 PK/PD指數如100%T>MIC或 100%T>4MIC可獲得更好的臨床效果[8]。由于新生兒膿毒血癥往往進展很快，故提高血漿內該藥的血藥濃度水平以獲得高于MIC的抗菌效果。研究表明，當血藥濃度高于目標菌群MIC 4倍時即達到飽和狀態，在此基礎上繼續增加劑量提高血藥濃度也不能繼續增加療效[9]，所以本研究將該藥物血藥濃度的足量水平定義為4倍的MIC，即100%T>4MIC。但是為了消除部分學者認為過高的 PK/PD 指數導致結論不適用的這一疑慮，本研究還將模擬100%T>MIC的PK/PD 指數作為第二目標。%T>4MIC數學模型根據%T>MIC計算公式進行推演得出，計算方法見公式(1)、公式(2)、公式(3)[10]。

(1)

(2)

Ro=Does×f÷TINF

(3)

注：%T>MIC為血漿中游離藥物濃度大于MIC的時間；%T>4MIC為血漿中游離藥物濃度大于4倍MIC的時間；TINF為靜脈給藥時間；Ro為靜脈給藥速率；Does為給藥劑量；f為游離藥物分數；Vd為分布容積；CL為藥物清除率；DI為給藥間隔

1.1.2 新生兒膿毒血癥常見病原及其MIC頻率分布 根據《2020年全國細菌耐藥監測報告》[11]確定新生兒膿毒血癥的目標菌群。MIC頻率分布按照離散均勻分布進行計算。由于本中心臨床數據庫缺乏哌拉西林鈉/他唑巴坦對目標菌群的MIC群體分布值，故參考歐洲抗菌藥敏測試委員會(European Antimicrobial Susceptibility Testing Committee，EUCAST)數據庫中的數據進行分析[12]。

1.2 方法 本研究采用美國Oracle公司水晶球軟件(Version 11.1.4100.0)，根據哌拉西林鈉/他唑巴坦在新生兒人群中的PK/PD參數及用藥方案參數進行蒙特卡洛模擬。本文直接采用目標菌群的MIC菌群分布值，根據該藥在新生兒感染中的推薦劑量100 mg/kg Q8h[13]，靜脈滴注30 min、1 h及3 h為給藥方案，此方案為藥物說明書中最大給藥劑量及頻次，分別模擬給藥后8 h內每個小時對抗各目標菌群達到的累積反應分數(Cumulative fraction of response,CFR)，即給藥方案對病原菌菌群達到目標閾值的期望概率。模擬過程中藥代動力學參數CL、Vd均服從對數正態分布，f服從均勻分布，MIC服從自定義分布，置信區間設定為95%，進行10 000次模擬。結果中CFR越大，則表明給藥方案越佳。通常認為，CFR≥90%的給藥方案是抗菌藥物經驗治療的合理選擇[14]。

2 結果

2.1 確定目標菌群以及哌拉西林鈉/他唑巴坦對各目標菌群MIC的頻率分布 根據查閱報告顯示，膿毒血癥中革蘭陰性菌分離排名前4位的分別是大腸埃希菌(Escherichiacoli)，占革蘭陰性菌的29.7%；肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumoniae)，占革蘭陰性菌的20.9%；銅綠假單胞菌(Pseudomonasaeruginosa)，占革蘭陰性菌的12.2%；鮑曼不動桿菌(Acinetobacterbaumannii)，占革蘭陰性菌的9.5%。因此，選取這4類細菌為目標菌群。各目標菌群MIC的頻率分布見表1。其中大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的MIC主要集中在1～4 μg/ml，銅綠假單胞菌的MIC主要集中在2～16 μg/ml，鮑曼不動桿菌的MIC主要平均分布在≥8 μg/ml的區間。見表1。

表1 哌拉西林鈉/他唑巴坦對不同目標菌MIC的頻率分布(%)

2.2 哌拉西林鈉/他唑巴坦不同給藥方案在不同時間點對各目標菌群的CFR 該藥不同給藥方案在不同時間點對各目標菌CFR見圖1。以100%T>4MIC為目標指數，100 mg/kg Q8h靜脈滴注30 min給藥方案，對大腸埃希菌在給藥2 h后不能達到CFR≥90%，對肺炎克雷伯菌在給藥1 h后不能達到CFR≥90%，對其他目標菌群，在給藥后8 h內的任意時間點均無法達標；延長靜脈滴注至1 h的給藥方案相比之前的給藥方案，僅提高了肺炎克雷伯菌在給藥后2 h內的CFR，對其他目標菌群結果沒有發生改變。延長靜脈滴注方案至3 h，所有目標菌群的CFR均較前方案有所提升，其中對大腸埃希菌在給藥后2 h內CFR仍可高于90%。若以100%T>MIC為目標指數，100 mg/kg Q8h靜脈滴注30 min的給藥方案，對大腸埃希菌在給藥4 h后不能達到CFR≥90%，對肺炎克雷伯菌在給藥2 h后不能達到CFR≥90%，對其他目標菌群，在給藥后8 h內的任意時間點均無法達標；延長靜脈滴注至1 h的給藥方案相比之前的給藥方案對所有目標菌群的CFR均未發生改變。延長靜脈滴注方案至3 h，所有目標菌群的CFR均較前方案有所提升，其中對大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌在給藥后3 h內CFR仍可高于90%。

圖1 哌拉西林鈉/他唑巴坦不同給藥方案在不同時間點對各目標菌群的CFR

3 討論

新生兒膿毒血癥的早期表現通常比較隱匿，缺乏特異性，且血培養陽性率較低[15]。根據我國新生兒膿毒血癥專家共識[16]，哌拉西林鈉/他唑巴坦可作為治療首選藥物。但是該藥在臨床應用中仍存在一定的失敗率[4]，所以僅簡單地從臨床效果判斷該藥目前的給藥方案缺乏一定的循證依據。本研究結合最新EUCAST數據庫中的目標菌群計算出目前給藥方案的CFR，該指標在一定程度上可直接作為給藥策略及效果判斷的指標。

本研究中選取的目標菌群均為新生兒膿毒血癥常見的病原菌，結合我國細菌耐藥監測結果，其中大腸埃希菌對該藥的敏感性最高，為92.0%，其次依次為肺炎克雷伯菌82.4%，銅綠假單胞菌79.8%，鮑曼不動桿菌最低，僅為42%[11]，與EUCAST數據庫中MIC分布頻次大致相同，這也提示了該藥在新生兒膿毒血癥中對大腸埃希菌比較敏感，而對其他目標菌群敏感性不高。因此，若要在膿毒血癥早期完全覆蓋可能感染的目標菌群，就要延長該藥的血藥濃度高于目標菌群MIC

的時間。通過本研究結果可以得出，100 mg/kg Q8h靜脈滴注30 min或1 h的給藥方案針對膿毒血癥中大腸埃希菌在給藥間隔內的覆蓋時間最長，但也沒有達到完全覆蓋，對其他目標菌群覆蓋時間更短甚至沒有覆蓋。但是延長靜脈滴注給藥時間至3 h后，所有目標菌群的CFR均較前方案有所提升，其中對于大腸埃希菌的有效覆蓋時間可以達到用藥后的2 h內，在Q8h的給藥頻次下提高了每一次給藥周期內的藥效。結合時間依賴性抗菌藥物的特點，若想覆蓋給藥間隔內的時間，可以通過增加給藥劑量、縮短給藥間隔和延長輸注時間提高治療效果[17]。結合目前相關資料，哌拉西林鈉/他唑巴坦100 mg/kg的劑量為目前新生兒最大劑量[13]，盲目增大劑量可能出現藥物毒副作用[18]。但是通過臨時追加給藥或縮短給藥間隔可以達到較好的治療效果，這與Cohen-Wolkowiez等[19-20]的研究結論一致，該研究指出，針對不同人群，建議哌拉西林鈉/他唑巴坦Q6h甚至Q4h給藥。同樣，延長輸注時間也可以起到較好的治療效果，在Chen等[21]的研究中，延長該藥輸注時間至3 h，治療效果明顯提升，與本研究結論一致。但是目前在我國實際臨床工作中，主要考慮到該藥物的不良反應與實際的可操作性,上述給藥方案在新生兒膿毒血癥中還有待驗證。另外，在新生兒膿毒血癥治療中，抗菌藥物的選擇應采用“降階梯療法”，早期應用廣譜抗菌藥物，快速有力地控制感染，阻止病情惡化，待臨床癥狀好轉或細菌培養藥敏結果回報后換用敏感抗菌藥物進行針對性治療[22]。因此，在新生兒膿毒血癥中，哌拉西林鈉/他唑巴坦仍可作為首選，但目前的給藥方案值得商榷，需密切監測新生兒臨床變化，必要時及時更改治療方案。

但是本研究也存在一定的局限性，如本研究中目標菌群的MIC分布數據來源于EUCAST數據庫，盡管該數據庫提供了目前全球細菌的MIC分布及變化趨勢，但是不同地區不同中心以及不同部位的分離菌敏感性特征不盡相同，所以導致了各中心的給藥策略與效果也不盡相同。此外，由于哌拉西林鈉/他唑巴坦的PK存在著明顯的個體差異，如早產兒與足月兒之間的藥物清除率有差異[21]，因此，得到的CFR以及由此導致的治療效果可能出現差別。這些在今后的研究中都應當加以考慮，從而使該藥在新生兒膿毒血癥的應用中更加合理。本研究應用目前已接受的PK/PD理論和蒙特卡洛模型來模擬哌拉西林鈉/他唑巴坦治療新生兒膿毒血癥的給藥策略及效果，具有一定的循證依據，對實際臨床工作具有一定的參考價值。