1例心房顫動并發痛風發作患者自服NSAIDs誘發上消化道出血的用藥分析與藥學監護

李曉娟，張青霞

0 引言

瓣膜性心房顫動即合并機械人工瓣膜或中、重度二尖瓣狹窄(通常是風濕性的)的心房顫動，具有明確抗凝適應證，無需再進行栓塞風險評分，其抗凝藥物推薦目前只有華法林[1-2]?？鼓委熢诮档托姆款潉踊颊哐ㄋㄈ录L險的同時會增加出血事件的風險[3]，一項Meta分析顯示,心房顫動患者長期服用華法林的胃腸道出血發生率為2.48%[4]。痛風作為心血管疾病常見的共患病，最近有研究表明,其與心房顫動相關[5]。在痛風急性發作期需及早選擇抗炎止痛藥物來緩解癥狀[6]。消化道出血后重啟抗栓藥物時機以及消化道出血患者伴發急性痛風抗炎止痛藥物該如何選擇是臨床中需要解決的難點。筆者通過參與1例瓣膜性心房顫動并發痛風發作自服NSAIDs誘發上消化道出血患者的治療過程，及時給予用藥建議以及用藥監護，為臨床合理用藥提供參考。

1 臨床資料

患者，男，67歲，身高175 cm，體重76 kg，主因“間斷黑矇、頭暈3 d”于2021年5月8日入院?；颊? d前無明顯誘因出現頭暈、黑矇，伴四肢發冷無力，自覺意識清醒，無頭痛、言語不清、肢體活動不利，無胸痛、惡心嘔吐，癥狀持續2～3s可自行緩解。2 d前早上再次發作數次，癥狀同前，頻率增加。心電圖示:竇性心律，竇性停博最長時間達7 s。急診以“心律失?！笔杖胄膬瓤?。既往史：患者風濕性心臟病史20年，8年前因風濕性瓣膜病行二尖瓣置換術，術后規律服用華法林3 mg，qd，監測INR在1.5～2.5；高血壓病史8年，最高160/80 mmHg，規律服用苯磺酸氨氯地平5 mg，bid，血壓控制可；痛風病史8年，間斷服用非布司他片(具體劑量不詳)，患者20 d前因痛風發作服用雙氯芬酸鈉片(具體劑量不詳)，服用約15 d后出現腹痛、黑便，無嘔血，自行停用雙氯芬酸鈉片5 d，停用華法林3 d；慢性腎功能不全8年；貧血史8年，平時血紅蛋白80～90 g/L。無吸煙飲酒史。過敏史、家族史均無特殊。

入院查體：體溫36 ℃，呼吸20次/min，血壓130/50 mmHg，心率78次/min，神清，精神可，雙肺叩診清音，語音傳導正常，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，心前區無隆起，未見異常博動，未觸及震顫，未觸及心包摩擦感，心律齊，心音正常，P2

入院診斷：1.風濕性心臟瓣膜病、二尖瓣機械瓣置術后、持續性房顫伴R-R長間歇，心功能NYHA II級；2.上消化道出血、中度貧血；3.血尿；4.痛風；5.慢性腎功能不全。

2 治療經過

入院后禁食，立即給予注射用泮托拉唑鈉40 mg靜滴抑制胃酸治療。入院第2天患者未訴不適，醫師電話咨詢藥師上消化道出血治療方案，藥師結合患者病情并查閱相關文獻[7-8],建議使用大劑量質子泵抑制劑(Proton pump inhibitors,PPT),如泮托拉唑80 mg 靜脈注射30 min+8 mg/h持續輸注71.5 h，然后標準劑量40 mg靜脈輸注，2次/d，3～5 d，最后序貫口服標準劑量質子泵抑制劑，1次/d。醫師接受建議。入院第3天，給予達肝素鈉注射液(5 000 IU，q12h)抗凝治療。入院第7天(5月14日)行永久起搏器植入術，術前早上停用抗凝藥物，術后24 h后啟用抗凝藥物(達肝素鈉)。入院第12天(5月19日)患者血常規：紅細胞計數2.45×109/L，紅細胞壓積24.0%，血紅蛋白78 g/L；腎功能：肌酐120 μmol/L(肌酐清除率：56.76 ml/min),尿酸427 μmol/L,尿素6.88 mmol/L。藥師考慮到患者血壓、心率、血紅蛋白已平穩，并查閱相關文獻[9],建議重啟華法林(3 mg，qd)抗凝，密切監測INR值(基礎INR值1.04)，醫師采納。入院第19天(5月26日)患者無特殊不適，血常規：紅細胞計數2.28×109/L，紅細胞壓積22.4%，血紅蛋白71 g/L，INR 1.28，患者病情平穩準予出院，院外繼續監測INR值。

患者主因“右上肢及胸壁脹痛2 d”于2021年5月28日再次入院，診斷右胸前皮下血腫?；颊呷朐貉Ｒ帲杭t細胞計數1.71×109/L，紅細胞壓積 16.7%，血紅蛋白54 g/L，INR 1.54，血管造影未見上肢動脈、靜脈出血，經全院討論考慮患者右胸仍有活動性出血，不能除外小血管分支、創面滲血，考慮與華法林相關，遂停用華法林。入院第8天行胸壁血腫清除術，將起搏器和連接線完整取出，并于胸壁傷口放置引流管一根，繼續監測患者血常規及皮下血腫情況。入院第10天，考慮患者皮下血腫稍好轉，血壓、心率、血紅蛋白(88 g/L)平穩，再次加用抗凝藥物依諾肝素鈉注射液(0.4 ml，qd)繼續治療，入院第30天，患者情況穩定，在依諾肝素鈉注射液(0.4 ml，qd)的基礎上加用華法林(3 mg，qd)，監護患者INR值,由于患者出血風險高、傷口血腫消除慢，最終INR控制在1.74，沒有繼續增加華法林劑量。住院期間再發急性痛風，醫師咨詢藥師痛風急性期治療方案。藥師查閱相關文獻并結合患者合并腎功能不全(肌酐清除率23.9 ml/min)，建議使用秋水仙堿(0.5 mg，qod)口服聯合雙氯芬酸二乙胺乳膏劑(適量，tid)外用，待痛風穩定約2周后，停用雙氯芬酸二乙胺乳膏劑，繼續使用秋水仙堿預防痛風再發，加用降尿酸藥物別嘌醇(0.05 g，qd)，醫師接受建議?；颊咦≡浩陂g痛風癥狀及時緩解，加用別嘌醇后尿酸水平持續下降，且未再發痛風。

患者第2次住院過程中出現持續的中性粒細胞減少(WBC最低降至1.67×109/L)，醫生懷疑與別嘌醇相關，請臨床藥師會診。臨床藥師排查相關用藥，發現患者2次住院過程均出現中性粒細胞減少，排查可導致中性粒細胞減少的藥物有PPI、秋水仙堿和別嘌醇。藥師考慮患者上消化道出血使用PPI已近2個月，建議可先停用PPI，醫師接受建議。停用PPI后第2天，中性粒細胞即上升至1.87×109/L，但第3天患者服用秋水仙堿后中性粒細胞又下降至1.61×109/L。藥師考慮秋水仙堿導致的中性粒細胞減少可能性大，以及結合患者痛風進入穩定期，建議停用預防用藥秋水仙堿，繼續服用降尿酸藥物別嘌醇，醫師接受建議。停用第2天，患者中性粒細胞即上升至1.64×109/L，之后持續上升，停用第5天上升至1.88×109/L?；颊呶丛侔l急性痛風。

3 討論

3.1 房顫服用抗痛風藥物誘發消化道出血的用藥分析與藥學監護 一項Meta分析顯示,心房顫動患者長期服用華法林的胃腸道出血發生率為2.48%[4]。華法林導致出血事件的發生率因人群而異，服用華法林患者的出血風險與抗凝強度有關，還與患者是否為初始用藥還是長期抗凝以及是否監測凝血有關[10]。房顫患者在抗凝治療前需要評估出血風險，目前有多種評估方法應用于臨床，其中HAS-BLED評分系統被推薦用于房顫患者出血風險的評估[10-11]。藥物如聯用抗血小板或非甾體類抗炎藥(Non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)是HAS-BLED評分系統中易引起出血的因素之一。該患者在既往使用華法林期間未發生黑便、頭暈等情況，在加用雙氯芬酸鈉后出現黑便。雙氯芬酸鈉是一種NSAIDs鎮痛藥，其胃腸道不良反應包括惡心、便秘、胃腸脹氣、嘔吐、腹痛、腹瀉、消化不良、胃腸出血、胃腸穿孔、胃及十二指腸潰瘍、出血、穿孔和梗阻等[12-15]。

NSAIDs相關消化道損傷的危險因素主要有以下幾方面：高齡(年齡>65 歲)、大劑量 NSAIDs治療(一般定義為處方推薦的最大劑量)、聯合用藥(同時使用低劑量阿司匹林、糖皮質激素或抗凝劑)、既往病史(主要指消化性潰瘍或上消化道出血)、合并疾病(主要是心血管疾病、腎病等)、Hp感染及吸煙等[16]。NSAIDs與抗凝藥合用使消化道事件風險增加6.4～19.3[17]。該患者為老年(年齡>65 歲)、合并使用非甾體類抗炎藥雙氯芬酸鈉，HAS-BLED評分2分，但患者合并慢性腎病、貧血，提示出血風險高，且聯合用藥期間未預防性使用PPI或H2受體拮抗劑。因此，筆者考慮患者存在多種風險因素，華法林聯合NSAIDs導致的消化道急性出血可能性大。

根據指南，口服華法林者發生嚴重出血時，停用華法林，并應輸注凝血酶原復合物或新鮮冰凍血漿,如病情需要可考慮給予輸入血小板治療?；颊呷朐篒NR值1.4，未給予維生素K1治療，因血紅蛋白低,給予輸血治療[3]。

關于NASIDs導致的消化道出血，臨床藥師查閱相關指南，建議給予注射用泮托拉唑鈉(80 mg靜脈注射+8 mg/h速度持續輸注72 h，之后40 mg，q12h持續3～5 d)劑量調整，患者未出現黑便情況，潛血試驗陰性，之后建議改成口服藥物蘭索拉唑鈉腸溶膠囊(30 mg，qd)繼續治療[7-8，17-19]。

3.2 消化道出血后重啟抗栓藥物時機以及消化道出血患者伴發急性痛風抗炎止痛藥物的選擇 根據相關文獻,抗栓治療患者消化道出血穩定后，應該盡快恢復抗栓治療，治療時機應個體化處理，充分治療下l周可能是合理的選擇[9]。該患者在發現黑便7 d、停藥3 d后入院，入院后給予抑酸治療，因瓣膜性房顫血栓風險高，入院第2天給予華法林抗栓治療，第3天考慮患者消化道出血未穩定以及擬行起搏器植入術，將華法林換成達肝素鈉注射液(5 000 IU，q12h)過渡抗凝治療。入院第12天，藥師考慮患者病情平穩，血紅蛋白在不輸血情況下未見明顯下降，建議重啟華法林抗凝治療，并密切監測INR值，待INR值達標立即停用達肝素鈉注射液。

痛風急性發作期的抗炎鎮痛治療藥物包括秋水仙堿、NSAIDs和糖皮質激素[20]。在抗凝的基礎上加用NSAIDs和糖皮質激素均能導致胃腸道風險增加[16]。雖然秋水仙堿也能導致胃腸道不良反應，但檢索CNKI、萬方、維普等數據庫，未發現在抗凝藥物的基礎上加用秋水仙堿導致胃腸道出血風險增加的報道。筆者考慮患者胃腸道出血風險高，以及結合患者腎功能不全(肌酐清除率23.9 ml/min)，建議服用秋水仙堿(0.5 mg，qod)。為快速緩解患者疼痛，短期外用NSAIDs。外用NSAIDs通過改變用藥途徑，在不降低鎮痛效果的同時，可顯著減少藥物系統暴露量，提高NSAIDs的用藥安全性[21]。

3.3 痛風穩定后長期治療藥物的選擇及監護 根據指南，長期降尿酸治療是根治痛風的關鍵[22]。因血尿酸波動可導致痛風急性發作，大多數痛風指南均不建議在痛風急性發作期開始時使用降尿酸藥物，須在抗炎、鎮痛治療2周后再酌情使用，已服用降尿酸藥物的患者急性發作期不建議停藥。降尿酸藥物的選擇需個體化。目前別嘌醇、非布司他或苯溴馬隆為痛風患者降尿酸治療的一線用藥。筆者考慮該患者合并腎功能不全，對于CKD4～5期[ eGFR<30 ml/(min·1.73 m2)] 患者不推薦使用苯溴馬隆。該患者心律失常，竇性停搏最長時間達7 s，非布司他心血管風險高于別嘌醇[23]，所以筆者推薦使用別嘌醇，根據患者肌酐清除率23.9 ml/min，建議使用別嘌醇0.05 g，qd。使用別嘌醇時，告知患者調整生活方式，并嚴密監測患者尿酸、腎功能、皮膚改變、血常規以及用藥依從性。

國內外指南均推薦首選小劑量秋水仙堿(0.5～1.0 mg/d)預防痛風發作至少維持3～6個月[22]。該患者在加用別嘌醇后繼續應用秋水仙堿，之后筆者及時識別藥品不良反應而停用秋水仙堿。

3.4 PPI和秋水仙堿誘發中性粒細胞減少的識別和防范 筆者發現，患者2次住院過程均出現中性粒細胞持續下降，查閱患者所用藥物說明書，注射用泮托拉唑、蘭索拉唑腸溶膠囊、雷貝拉唑腸溶膠囊、秋水仙堿、別嘌醇均有中性粒細胞下降的描述[24-28]。由于患者消化道出血使用PPI已近2個月，患者消化道癥狀平穩，考慮潰瘍愈合，筆者建議先停用PPI。由于停用后服用秋水仙堿再發中性粒細胞下降，筆者推測秋水仙堿致中性粒細胞減少的可能性大，且患者痛風癥狀已緩解，建議停用秋水仙堿，保留別嘌醇，停用秋水仙堿后，患者中性粒細胞持續上升。

臨床中，醫療衛生人員要加強用藥監護，及時識別藥品不良反應，判斷何種藥物導致的不良反應，及時減量或停藥，積極處理不良反應，提高用藥安全性。

4 小結

該病例是在華法林抗栓治療過程中，因痛風發作患者自行加用雙氯芬酸鈉導致上消化道出血。經過給予積極的抑酸、輸血及低分子肝素抗凝治療，藥師評估分析病情穩定后建議重啟華法林長期抗栓治療，以及在此基礎上伴發急性痛風時，藥師考慮NSAIDs胃腸道風險高，選擇使用抗痛風藥物秋水仙堿口服以及NSAIDs外用等過程，患者最終病情平穩出院。藥師積極參與治療全過程，從藥物機制、藥物相互作用、患者臨床特點等方面進行綜合分析，協助醫師制定最適合的抗栓、抗痛風治療方案，及時識別藥品不良反應，確保用藥更規范、合理。