一種氨甲基異喹啉化合物的合成

李 雅，尹芳芊

（1.邯鄲學院 化學化工與材料學院，河北邯鄲 056005；2.河北省雜環化合物重點實驗室，河北邯鄲 056005；3.邯鄲市有機小分子材料重點實驗室，河北邯鄲 056005）

異喹啉生物堿是以異喹啉或四氫異喹啉為母體的最大生物堿類，也是一類常見的含氮雜環類天然產物。異喹啉衍生物廣泛存在于自然界，是重要的醫藥化工中間體，具有良好的化學活性和獨特的藥理作用，如抗菌鎮痛[1-3]、抗腫瘤[4-5]、抗病毒[6]、抗輻射[7]、殺蟲[8]、降血糖[9]、調節免疫功能[10]、抗抑郁[11]、抗血小板凝聚[12]等。無論是從天然植物提取還是對其分子結構修飾改造或全合成，以及對其構效關系的研究，異喹啉類化合物一直是尋找有開發前景的先導化合物和生物活性成分的源泉。氨甲基取代的異喹啉是合成異喹啉類衍生物的重要中間體，鮮有報道其合成方法，本文以4-溴苯甲醛為起始原料，經9步反應合成了6-氨甲基異喹啉化合物，所用原料廉價易得，且反應條件溫和，適用范圍較廣。合成路線如圖1所示。

圖1 6-氨甲基異喹啉的合成路線

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Bruke DPX-400型（300型）核磁共振儀（CDCl3、D2O、DMSO-d6為溶劑，TMS為內標），瑞士布魯克公司；Agilent 1260/6120液質聯用儀，美國安捷倫科技公司。所用試劑均為分析純或化學純，使用前未經純化。

1.2 合成方法

1.2.1 N-[（4-溴苯基）亞甲基]-2，2-二甲氧基乙胺2的合成

將290g（2.76mol）氨基乙醛縮二甲醇加入到4L甲苯中，在機械攪拌下加入500g（2.70mol）4-溴苯甲醛，分水回流5h，直至水分完。冷卻，旋干溶劑得產品，不必分離直接用于下一步。

1.2.2 N-（4-溴芐基）-2，2-二甲氧基乙胺3的合成

將700g（2.57mol）原料分散于4.5L乙醇中，保持溫度不超過25℃，攪拌下緩慢加入270g（7.14mol）硼氫化鈉，加完后反應10h。反應完畢后滴入400mL水，將未反應的硼氫化鈉淬滅。減壓抽濾，濾液旋干后再加水，用適量的乙酸乙酯萃取產品3次，合并有機相，旋干溶劑，干燥得到產品，不必分離直接用于下一步。

1.2.3 6-溴異喹啉4的合成

攪拌下將1 100g（7.75mol）五氧化二磷分批加入到2.5L濃硫酸中，升溫至70℃，滴加含有700g（2.55mol）原料的二氯甲烷溶液1.5L，70℃反應1h。冷卻，倒入冰水中，用30%的NaOH溶液調pH=9，乙酸乙酯適量萃取，合并有機相并旋干溶液，烘干，用100～200目硅膠柱層析，洗脫劑用V石油醚∶V乙酸乙酯=（50∶ 1）～（10∶ 1）梯度洗脫，收集主色帶，濃縮干燥得淺黃色固體255g，收率48.0%。1H NMR（CDCl3，400MHz），δ：9.157（s，1H），8.487～8.473（d，J=5.6Hz，1H），7.932～7.928（d，J=1.6Hz，1H），7.780～7.759（d，J=8.4Hz，1H），7.629～7.602（m，1H），7.500～7.486（d，J=5.6Hz，1H）。

1.2.4 6-氰基異喹啉5的合成

N2保護下，在盛有39g（43.5mol）CuCN，12.6g（0.07mol）CuI，450mL N,N-二甲基甲酰胺（DMF）的1 000mL四口瓶中，加入6-溴異喹啉45g（0.07mol），加熱至150℃反應5h，TLC檢測至反應完全。冷卻后倒入適量純水中，抽濾，濾餅分批加入到50mL濃氨水和50mL水的混合溶液中，再加入120mL乙酸乙酯攪拌，抽濾，濾餅用適量的乙酸乙酯泡洗，濾液用乙酸乙酯萃?。?0mL×3）備用。把乙酸乙酯浸泡過的固體重新加到50mL濃氨水和50mL水的混合溶液中，抽濾，再用適量的乙酸乙酯浸泡固體，濾液用乙酸乙酯萃?。?0mL×3），重復此操作直到主產物被萃取完全。合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋干溶劑，產品干燥得到白色固體24.3g，收率73.0%。1H NMR（DMSO-d6，400MHz），δ：9.485（s，1H），8.689～8.658（m，2H），8.346～8.325（d，J=8.4Hz，1H），7.999～7.951（m，2H）。

1.2.5 異喹啉-6-甲酸6的合成

在100mL的四口瓶中，加入48mL 50%的硫酸，攪拌下加入16g（0.10mol）6-氰基異喹啉，升溫至125～130℃，回流2.5h，TLC跟蹤（返堿點板）。停止反應，冷卻至室溫。倒入準備好的碎冰中，抽濾，濾餅水洗2次，用適量1mol/L的NaOH溶解，有輕微放熱，再用3mol/L的HCl調節pH=2～3，析出固體后，抽濾，水洗2次，烘干，得到白色固體異喹啉-6-甲酸17.3g，收率96.0%。1H NMR（DMSO-d6，400MHz），δ：9.459（s，1H），8.647（s，2H），8.256～8.235（d，J=8.4Hz，1H），8.152～8.127（m，1H），8.059～8.046（d，J=5.2Hz，1H）。

1.2.6 異喹啉-6-甲酸甲酯7的合成

攪拌下將19g（0.17mol）異喹啉-6-甲酸加到盛有200mL無水甲醇的500mL四口瓶中，降溫至0℃，緩慢滴加30mL氯化亞砜，滴完回流12h。冷卻至室溫，濃縮溶劑，加少量水溶解，用碳酸鈉調pH=9～10，乙酸乙酯萃?。?0mL×3），合并有機相，無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋干，得白色固體15.8g，收率77.0 %。

1.2.7 異喹啉-6-甲醇8的合成

取異喹啉-6-甲酸甲酯 15g（0.08mol）溶于300mL四氫呋喃（THF）中，降溫至0℃，攪拌下分批加入4.6g（0.12mol）氫化鋁鋰（LiAlH4），TLC監測反應完全后，控溫0～5℃，先滴加9mL水淬滅，然后再滴加60mL 2N的 NaOH水溶液，抽濾，濾液旋蒸，得白色固體11.3g，收率88.0 %。1H NMR（DMSO-d6，400MHz），δ：9.269（s，1H），8.483～8.469（d，J=5.6Hz，1H），8.082～8.061（d，J=8.4Hz，1H），7.879（s，1H），7.812～7.798（d，J=5.6Hz，1H），7.634～7.610（m，1H），5.496～5.468（t，J=5.6Hz，1H），4.728～4.714（d，J=5.6Hz，2H）。

1.2.8 N-（6-亞甲基異喹啉）鄰苯二甲酰亞胺9的合成

取16g（0.10mol）異喹啉 -6-甲醇，52.8g（0.08mol）三苯基膦，17.6g（0.12mol）鄰苯二甲酰亞胺，攪拌下加到80mL 四氫呋喃和240mL甲苯的混合溶液中，降溫至0℃，滴加含有30.4g（0.15mol）偶氮二甲酸二異丙酯（DIAD）的甲苯溶液150mL，TLC監測反應完全，抽濾，濾餅用適量乙酸乙酯洗3次，烘干得到25.2g固體，收率86.8 %。

1.2.9 6-氨甲基異喹啉10的合成

室溫攪拌下，將42g（0.15mol）原料分散于240mL甲醇和240mL四氫呋喃的混合溶液中，滴加含有38mL 80%水合肼的170mL甲醇溶液，TLC監測反應完全，抽濾，濾餅干燥。100～200目的硅膠柱層析，先用乙酸乙酯洗脫，后用V乙酸乙酯∶V甲醇=20∶1中加0.5%三乙胺的洗脫劑洗脫，收集主色帶，旋蒸除去溶劑，干燥得到產品17.9g，收率77.8%。1H NMR（D2O，300MHz），δ：9.586（s，1H），8.445～8.360（m，3H），8.206（s，1H），7.946～7.917（d，J=8.7Hz，1H），4.446（s，2H）；API-MS m/z：158.1（M+），計算值158.08（M+）。

2 結束語

采用4-溴苯甲醛為起始原料，與氨基乙醛縮二甲醇反應，產物經還原得到N-對溴芐基-2，2-二甲氧基乙胺，與P2O5/濃H2SO4作用，生成6-溴異喹啉，與CuCN/CuI作用得到6-氰基異喹啉，經過酸性水解得到異喹啉-6-甲酸，與氯化亞砜反應的產物經LiAlH4還原得到異喹啉-6-甲醇，再與鄰苯二甲酰亞胺反應，生成的產物在水合肼作用下，得到目標化合物6-氨甲基異喹啉，并通過核磁共振氫譜1H NMR和API-MS確定了化合物的化學結構，旨在為新型異喹啉化合物的合成研究提供思路和啟示，為尋找先導化合物、合理設計藥物分子提供依據。