犬尿氨酸通路與衰老及其相關疾病的研究進展▲

陽 科 陳勇軍 湯永紅

(南華大學附屬南華醫院神經內科，湖南省衡陽市 421000)

【提要】 犬尿氨酸通路(KP)是人體色氨酸代謝的主要途徑，其代謝產物在機體中具有重要的生理功能。研究發現，KP及其衍生物與衰老及其相關疾病的進展密切相關。本文就KP與衰老及其相關疾病的研究進展進行綜述，以期為衰老及其相關疾病的診斷、治療和預后的研究提供新的方向。

衰老是人類生命過程中的一種退行性改變，是指生物體的生理器官隨著年齡的增長發生不可避免的功能性下降、生理完整性降低、細胞內穩態失調，逐漸趨向死亡的過程。隨著我國人口老齡化的加劇，衰老相關疾病明顯降低了老年人的生活質量，加重了家庭及社會的負擔。因此，衰老機制的研究對防治衰老相關疾病及延長人類壽命具有極其重要的意義。犬尿氨酸通路(kynurenine pathway，KP)是大多數哺乳動物色氨酸分解代謝的主要途徑，其代謝產物不同程度地參與了各種生理及病理過程。近年來，許多研究發現KP代謝產物與衰老進程密切相關。本文就KP與衰老及其相關疾病的研究進展進行綜述，以期為衰老及其相關疾病的診斷、治療和預后的研究提供新的方向。

1 KP的概述

色氨酸是人體必需氨基酸之一，95%的色氨酸通過KP被代謝，少部分被代謝為5-羥色胺。KP的關鍵限速酶包括吲哚胺2,3-雙加氧酶(indoleamine 2,3-dioxygenase,IDO)、色氨酸2,3-雙加氧酶(tryptophan 2,3-dioxygenase,TDO)。IDO與TDO均能被炎癥因子激活，將色氨酸降解為犬尿氨酸。正常生理情況下,體內色氨酸代謝主要由TDO分解。作為犬尿氨酸代謝的首個重要限速酶,肝內TDO的活性決定了血清色氨酸水平；在炎癥或應激狀態下,肝內TDO活性被抑制，而肝外IDO被迅速活化，由TDO主導的色氨酸代謝轉移到肝外系統進行，隨后犬尿氨酸通過3種途徑被進一步代謝[1]：(1) 通過犬尿氨酸轉移酶(kynurenine aminotransferase,KAT)代謝為犬尿喹啉酸(kynurenic acid,KYNA)；(2) 通過犬尿氨酸酶(kynureninase,KYNU)代謝為鄰氨基苯甲酸(anthranilic acid,AA)；(3) 通過犬尿氨酸3-單加氧酶(kynurenine-3-monooxygenase,KMO)代謝為3-羥基犬尿氨酸(3-hydroxykynurenine,3-HK)，再由KYNU轉化為3-羥基鄰氨苯甲酸(3-hydroxyanthranilic acid,3-HAA)，最終在3-羥基鄰氨基苯甲酸3,4-雙加氧酶(3-hydroxyanthranilic acid 3,4-dioxygenase,3-HAAO)的催化下，進一步分解為喹啉酸、氧化型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(oxidized nicotinamide adenine dinucleotide,NAD+)。見圖1。

圖1 犬尿氨酸代謝途徑

2 KP代謝產物在衰老及其相關疾病過程中的作用

2.1 犬尿氨酸在衰老過程中的作用 犬尿氨酸作為色氨酸分解代謝產物，處于KP的核心位置，在中樞神經系統中發揮重要的功能。 犬尿氨酸是一種隨年齡增長而增加的重要代謝物，在衰老研究領域受到廣泛的關注。近年來，許多學者發現犬尿氨酸對細胞衰老和氧化應激易感性有直接影響。Wyckelsma等[2]研究發現，將犬尿氨酸轉化為KYNA的KAT在富含線粒體的慢肌纖維中表達最多，進一步證明了犬尿氨酸通過調節線粒體代謝來影響細胞功能。研究發現，犬尿氨酸可以通過激活芳基烴受體釋放信號[3]，而芳基烴受體的激活被證明與衰老相關的病理改變密切相關[4]。因此，改變犬尿氨酸的代謝方向逐漸成為延緩衰老進程的新思路。

2.2 KYNA在衰老過程中的作用 KYNA作為KP的重要代謝產物，是一種N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid,NMDA)受體的非競爭性拮抗劑，在大腦中發揮著一定的神經保護作用。NMDA受體是一種離子性谷氨酸受體的亞型，參與了學習和記憶的突觸機制[5]，且神經元細胞表面NMDA受體的減少加劇了衰老的進程[6]。在阿爾茨海默病、亨廷頓病和帕金森病、多發性硬化癥、腦缺血、抑郁等患者中，某些腦區域或腦脊液中KYNA的濃度異常降低，腦內KYNA產生減少會加劇衰老的進程[7]。KYNA的生理作用較為復雜，內源性KYNA含量的提高可引起腹側被蓋區神經元異常激活、感覺門控系統及驚跳反射前脈沖抑制缺損，反而加重了精神分裂癥的患病風險[8]。因此,目前KYNA在衰老相關疾病治療中的應用效果還有待進一步研究。

2.3 喹啉酸在衰老過程中的作用 喹啉酸作為KP中具有興奮毒性的代謝產物，在大腦中分布不均勻，在皮質中濃度最高，其次是海馬和腦干。研究表明，從出生到老年，大鼠皮層中的喹啉酸含量增加了600%以上，這可能會增加神經退行性疾病的發生概率[9]。Schwarcz等[10]研究發現，提高血清KYNA 與喹啉酸含量的比值可以改善年齡相關性神經退行性病變患者的預后。有研究報告，喹啉酸可以直接與游離鐵離子相互作用形成有毒復合物，促進活性氧的形成，并加劇氧化應激和興奮毒性；同時，腹腔注射喹啉酸可引起大鼠保留軸突的神經元損傷，加劇衰老進程[11]。因此，抑制喹啉酸通路的上游酶或可成為治療衰老相關疾病的新靶點。

2.4 NAD+在衰老過程中的作用 NAD+是一種與能量代謝相關的必要輔助因子，而KP是哺乳動物合成NAD+的唯一途徑。NAD+在糖酵解和檸檬酸循環中起著至關重要的作用，其具有接受氫化物等價物的能力，在腺嘌呤核苷磷酸(adenosine triphosphate,ATP)生成過程中形成還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(reduced nicotinamide adenine dinucleotide，NADH)；NADH是線粒體中氧化磷酸化的中心電子供體之一，為電子傳遞鏈提供電子以生成ATP；NAD+/NADH比值在不同亞細胞的各種生物能量反應中均具有重要作用，其中任何一個反應的活性增加都可以通過改變NAD+/NADH比值影響機體代謝穩態[12]。Stein等[13]研究發現，10～12月齡的大鼠海馬內NAD+的含量比1月齡的大鼠下降了40%，表明大鼠海馬中NAD+水平隨著年齡的增長顯著下降。有研究報告，通過注射含有eNAMPT(一種調節細胞NAD+生成的化合物)可改善小鼠的神經元功能并延長其壽命[14]，衰老過程中神經元細胞中NAD+減少的原因可能與CD38對NAD+的消耗增加有關[15]。補充NAD+前體、激活NAD+合成及抑制NAD+降解，可能是未來治療衰老相關疾病的新方向。

3 KP與衰老相關性疾病

3.1 KP與糖尿病 促炎細胞因子的釋放或應激反應均會誘導TDO和IDO的表達，從而提高下游產物喹啉酸的水平，抑制維生素B6的活性。維生素B6活性降低使KYNU不能正常在KP中起作用，導致犬尿氨酸的代謝方向從NAD+的形成轉向KYNA的形成，而NAD+形成方向的色氨酸代謝產物能阻止胰島素原合成和胰島素釋放[16]。色氨酸分解代謝途徑的穩定及維持足夠的維生素B6可能有助于預防胰島素抵抗和相關疾病。研究發現，健康女性腦脊液中的喹啉酸表達水平有隨著年齡升高的趨勢，導致大腦炎癥加重及氧化應激水平升高[17]。腦組織中喹啉酸表達水平升高可導致慢性炎癥狀態及谷氨酸受體過度激活，這兩種機制在糖尿病的發病機制中都發揮了重要作用。近年來，有學者提出犬尿氨酸/色氨酸比值的升高可作為2型糖尿病發生風險的預測因子[18]，這對糖尿病的早期診斷具有重要意義。

3.2 KP與心血管疾病 研究表明，活化的KP可能在動脈粥樣硬化發生機制中發揮作用[19]。還有研究報告，通過IDO上調AA表達水平可抑制高膽固醇血癥、低密度脂蛋白受體缺陷小鼠的血管炎癥和動脈粥樣硬化發生[20]，這提示AA的積累可能抑制動脈粥樣硬化。然而，也有學者得出相反的結論，其研究發現IDO缺乏可能具有保護動脈的作用[21]。因此，需要進一步研究來闡明IDO在動脈粥樣硬化發生中的作用。KP在心臟驟停發作后的早期激活證明其是心臟驟停后復蘇生存的一個獨立預測因子，同時犬尿氨酸水平的升高可預測穩定性心絞痛患者發生急性心肌梗死的風險[22]。研究表明，色氨酸分解物可能在血壓調節中發揮作用[23]，但仍需要更多的研究來闡明其確切作用機制。

3.3 KP與神經退行性疾病

3.3.1 阿爾茨海默?。喊柎暮Ｄ』颊咦畛Ｒ姷呐R床癥狀是記憶障礙。阿爾茨海默病患者大腦中積累的β淀粉樣蛋白具有多種毒性作用，包括阻滯線粒體、促進活性氧產生、導致蛋白酶體功能障礙和誘導IDO等[24]，其作用于小膠質細胞以促進KP產生具有神經毒性的喹啉酸；同時，隨著在大腦及血清中3-HK水平的升高，該物質可以介導氧化應激進而加劇神經退行性病變[25]。研究發現，在阿爾茨海默病患者大腦中的IDO1和喹啉酸水平明顯升高，且腦脊液中的KYNA水平也明顯升高，這可能是抵消喹啉酸效應的一種補償機制[26-27]。Yu等[28]研究發現，對阿爾茨海默病模型小鼠注射IDO抑制劑小檗堿可以改善其認知功能，小檗堿對IDO的抑制作用降低了小鼠小膠質細胞和星形膠質細胞的活性，從而防止神經元丟失，減少淀粉樣斑塊的形成。KMO抑制劑Ro-61-8048通過抑制外周KMO生成，提高大腦中KYNA水平，從而發揮神經保護作用，并可持續減少谷氨酸的釋放[29]。因此，通過抑制IDO、TDO或者KMO來靶向抑制犬尿氨酸向喹啉酸代謝,可能是預防認知障礙的有效防護措施。

3.3.2 腦卒中：腦卒中是一種以腦組織缺血或出血性損傷癥狀和體征為主要表現的腦血管疾病，具有極高的致殘率和致死率。近年來，研究發現KP在腦卒中的發生中起重要作用。NAD+具有調節能量代謝、線粒體功能、抗氧化應激的作用。在急性腦缺血期間，NAD+被迅速消耗，故補充NAD+可能是治療缺血性腦卒中的潛在手段[30]。缺血性腦卒中后機體會發生一系列炎癥反應，導致小膠質細胞的激活和周圍白細胞的聚集，隨后白細胞浸潤到腦組織患側并釋放炎癥介質，繼而導致KP激活，促進喹啉酸生成，加重神經元損傷并最終影響患者預后[31]。Mo等[32]研究發現，腦卒中患者血清色氨酸、KYNA和KAT活性下降，而超敏C反應蛋白水平和IDO活性明顯升高。目前KP代謝物已被證實可作為預防和緩解腦卒中相關腦損傷的藥理學藥物，KYNA在急性腦缺血期間能拮抗IDO活性，具有神經保護作用，但KYNA的治療價值受到其難以通過血腦屏障的特點的限制。因此，給予KYNA類似物或KMO抑制劑可提高大腦KYNA水平，如KYNA類似物KA-2被證實可減少缺血誘導的神經元損失[33]，KMO抑制劑Ro-61-8048對急性腦缺血模型大鼠具有神經保護作用[34]。KP代謝調節可能是未來腦卒中風險預測及治療的重要靶點。

3.3.3 其他神經系統疾?。河幸恍┡c衰老相關的神經退行性病變也被證明與KP相關，例如亨廷頓病[35]、帕金森病[36]等患者的腦脊液中KYNA含量下降、KAT活性降低，并伴隨喹啉酸含量的升高，加重了喹啉酸誘導的神經毒性及神經退行性病變的病情進展。此外，KMO抑制劑Ro-61-8048在上述疾病中被證實具有神經保護及改善疾病癥狀的作用[37-38]。

4 小 結

綜上所述，KP及其代謝產物的多重效應在衰老及其相關疾病中起到至關重要的作用，KP及其代謝產物可能成為預測衰老相關疾病的潛在風險標記物。針對KP的干預療法，可能是延緩衰老及其相關疾病的一種新的有效治療方法。