心率變異性與腦小血管病磁共振成像總負荷的相關性分析

劉月臣 徐 輝 白宏英

鄭州大學第二附屬醫院神經內科，河南鄭州 450000

腦小血管?。╟erebral small vessel diseases，CSVD）指累及腦小動脈、穿支小動脈、毛細血管及小靜脈所導致的臨床、影像及病理學綜合征[1]。其主要影像學特征包括近期皮質下小梗死、推測為血管源性的腔隙、推測為血管源性的腦白質高信號（white matter hyperintensity，WMH）、血管周圍間隙（perivascular space，PVS）、腦微出血（cerebral microbleed，CMB）和腦萎縮[2]。CSVD 多起病隱匿，與老年人卒中、認知障礙、泌尿系統紊亂、抑郁等顯著相關，且與卒中后轉歸不良有關[3-4]。心率變異性（heart rate variability，HRV）是反映自主神經功能紊亂，評價疾病預后的重要工具[5]。當前對CSVD 的病理生理機制認識仍不足，有研究開始關注自主神經與CSVD 之間的關系[6]。已有研究表明，自主神經功能與急性腔隙性梗死患者的神經進展相關[7]。然而，目前對于HRV 與CSVD 關系的研究較少，且二者之間的關系還存在爭議[8-13]。本研究的目的是通過分析HRV 參數與CSVD 磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）總負荷的相關性，進一步了解CSVD 患者影像學改變的自主神經機制，以期為其發病機制的研究、早期發現及防治提供理論支持。

1 對象與方法

1.1 研究對象

納入2019 年1 月至2021 年6 月鄭州大學第二附屬醫院神經內科收治的CSVD 患者188 例，其中男94 例，女94 例；年齡41～87 歲，平均（62.6±12.7）歲。CSVD 影像診斷符合神經影像學血管變化報告標準[2]。納入標準：①年齡≥40 歲；②可獨立完成日常生活（改良Rankin 量表評分≤2 分）[14]。排除標準：①行頸部血管彩超或MRI 血管造影顯示顱內或頸部血管狹窄＞50%；②合并有影響HRV 的疾病，如冠心病、心律失常等；③急性期腦梗死（彌散加權成像直徑＞20 mm）、急性期腦出血、急性期蛛網膜下腔出血，或有未處理動脈瘤（直徑＞3 mm）④已確診的神經系統退行性疾病，如阿爾茨海默病、帕金森病等；⑤有明確的非血管源性的腦白質高信號，如成人腦白質發育不良、代謝性腦病等；⑥精神性疾病[15]；⑦行動態心電圖監測前1 周內服用過β-受體阻滯劑、阿托品等影響自主神經功能的藥物；⑧存在感染、發熱等。本研究經醫院醫學倫理委員會審批通過。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料的收集 收集患者的一般資料，包括年齡、性別、飲酒史、吸煙史、糖尿病史、高血壓病史。一般實驗室指標：低密度脂蛋白、甘油三酯、高密度脂蛋白、總膽固醇、糖化血紅蛋白、同型半胱氨酸。

1.2.2 心率變異性檢測 使用迪姆軟件（北京）有限公司生產的DMS300-4A 動態心電記錄器行HRV 檢測，采集HRV 參數。時域參數：24 h 平均心率、全部NN 區間的標準差（standard deviation of the N-N intervals，SDNN）、全部NN 區間每5 分鐘時間段的平均值的標準差（standard deviation of the averages of N-N intervals in all five minute segments of the entire recording，SDANN）、每5 分鐘NN 間期標準差的平均值（mean N-N interval standard deviation per five minutes，SDNNindex）、全程相鄰NN 間期之差的均方根值（root mean square value of the difference between adjacent N-N intervals，rMSSD）、相鄰NN 間期差值超過50 ms 的個數所占百分比（percentage difference be tween adjacent N-N intervals that are greater than 50 ms，PNN50）。頻域參數：總功率（total power，TP）、低頻功率（low frequency power，LF）、高頻功率（high frequency power，HF）、LF/HF[16]。記錄時間≥20 h，監測期間禁止進行一切可影響HRV 參數的活動（如吸煙、飲酒、劇烈活動等），除去異位搏動的干擾。

1.2.3 核磁共振檢查及分組 使用德國西門子Skyra 3.0T 超導型磁共振儀進行頭顱MRI 檢查，包括以下掃描序列：T1WI、T2WI、FLAIR、DWI、SWI，CSVD 影像標記由兩位影像科醫師評分[13]。腔隙：位于皮質下的圓形或卵圓形類似于腦脊液信號的充滿液體的腔隙，在T1WI 序列為低信號，T2WI 為高信號，FLAIR序列為中心低、外周包繞高信號環，直徑為3～15 mm。微出血：SWI 序列為均勻的小圓形或卵圓形、直徑2～5 mm 的信號缺失灶。白質損害：腦白質區域不規則的異常信號，在T2WI 或FLAIR 序列呈高信號，使用Fazekas 量表評價腦白質損害情況[17]。血管周圍間隙擴大：T2WI 上呈點狀或線樣高信號病灶，直徑＜3 mm，同時FLAIR 未見高信號包繞。CSVD 總負荷評分標準，有以下表現記為1 分，沒有記為0 分：①≥1 個腔隙；②Fazekas 量表中深部WMH 評分≥2 分和/或腦室旁WMH 評分為3 分；③≥1 個深部或幕下CMB；④基底節區中重度（2～4 級）PVS?？偡?～2 分納入低負荷組（132 例），3～4 分納入高負荷組（56 例）。

1.3 統計學方法

采用SPSS 26.0 對所得數據進行統計學分析。正態分布的計量資料采用均數±標準差（±s）表示，比較采用t 檢驗；偏態分布計量資料的描述以中位數（四分位數）[M（P25，P75）]表示，比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數資料采用例數和百分率表示，比較采用χ2檢驗。采用Spearman 相關系數分析相關性，采用logistic 回歸模型分析影響因素。以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料、HRV 和MRI 參數比較

高負荷組年齡高于低負荷組，24 h 平均心率、SDNN、SDANN、rMSSD、TP、LF、LF/HF 均低于低負荷組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表1。

表1 兩組一般資料、HRV 和MRI 參數比較

2.2 HRV 參數與CSVD 患者MRI 總負荷評分的相關性

SDNN、SDANN、rMSSD、TP、LF、LF/HF 與CSVD 患者MRI 總負荷評分呈負相關（rs＜0，P ＜0.05）。見表2。

表2 HRV 參數與CSVD 患者MRI 總負荷評分的相關性

2.3 CSVD 患者MRI 總負荷評分的影響因素分析

以CSVD 患者MRI 總負荷評分為因變量（高負荷=1，低負荷=0），以年齡、24 h 平均心率、SDNN、SDANN、rMSSD、TP、LF、LF/HF 為自變量進行多因素分析，校正混雜因素（年齡）并剔除存在多重共線性的因素SDNN 后，結果顯示，rMSSD 是腦小血管病MRI 總負荷評分的影響因素（P ＜0.05）。見表3。

表3 CSVD 患者MRI 總負荷評分的影響因素分析

3 討論

本研究顯示高負荷組的24 h 平均心率、SDNN、SDANN、rMSSD、TP、LF、LF/HF 均低于低負荷組，Spearman 相關分析顯示，SDNN、SDANN、rMSSD、TP、LF 及LF/HF 與CSVD 的MRI 總負荷之間呈負相關。多因素分析顯示，rMSSD 是CSVD 患者MRI 總負荷的獨立影響因素。SDNN、SDANN 表示交感神經活躍程度，rMSSD 反映迷走神經活性，TP 反映交感神經系統的整體活性，LF 受交感和迷走神經共同控制，LF/HF 反映交感迷走神經平衡[18-19]。本研究結果提示，HRV 與CSVD 患者MRI 總負荷相關，自主神經功能障礙可能參與了CSVD 的發生發展。其可能的原因為：自主神經功能障礙，特別是交感神經興奮，與血管壁搏動流量增加有關，這可能會對內皮細胞造成機械應力，導致內皮細胞長期功能障礙[20]。腦深部區域的血管結構缺乏吻合，硬化血管的自動調節功能受損可能導致低灌注，血管舒張功能受損導致腦損傷[21]。也有研究認為，自主神經功能紊亂是腦血管疾病的結果[22-24]。

Del等[8]研究發現，夜間HRV 與CSVD 評分呈顯著負相關，Galluzzi等[9]的研究顯示，HRV 與腦白質損害程度呈負相關。此外，Tian等[10]研究表明，HRV 與白質高強度風險增加有關，以上研究為本研究結論提供了進一步的理論支持。然而，一項縱向研究提示，夜間增加的HRV 是CSVD 進展的一個預測因子[11]，也有研究發現HRV 和WMH 之間不存在聯系[12]。本研究采用長程動態心電圖監測HRV，準確性更高。此外，CSVD 不同影像學指標的病理生理過程可能存在相似性[25]，CSVD 總負荷評分能夠較好地反映CSVD的嚴重程度。

綜上所述，HRV 與CSVD 患者MRI 總負荷相關，自主神經功能障礙可能是CSVD 患者影像學改變的病理生理機制之一，其可能與CSVD 的發生發展相關，臨床中給予積極干預可能減少或延緩CSVD 的發生和發展。本研究也具有一些局限性：樣本量較少，無法確定HRV 與CSVD 之間的因果關系。今后仍需更大樣本的進一步隊列研究，評估對HRV 進行治療干預能否延緩CSVD 的發生發展。