噻吩并吡啶化合物的合成方法及應用

劉建超，賀紅武

(華中師范大學化學學院， 武漢 430079)

1913年，Steinkopf等首次報導噻吩并[2，3-b]吡啶的合成， 距今已有100多年的歷史. 根據生物等排原理， 噻吩并吡啶在結構上類似于苯并噻吩、吲哚與異喹啉，正因為噻吩并吡啶化合物具有這種獨特的結構引起了人們廣泛的研究興趣[1-4].簡單的噻吩并吡啶化合物有6種可能的異構體： 噻吩并[2，3-b]吡啶(1)； 噻吩并[3，2-b]吡啶(2)； 噻吩并[2，3-c]吡啶(3)； 噻吩并[3，2-c]吡啶(4)； 噻吩并[3，4-b]吡啶(5)； 噻吩并[3，4-c]吡啶(6). 其結構式如圖1所示.

圖1 簡單噻吩并吡啶化合物的結構式Fig.1 Simple structures of thiophenopyridine compounds

目前已合成出成千上萬的噻吩并吡啶化合物.每種簡單的噻吩并吡啶異構體都已經成功合成，其衍生物以噻吩并[2，3-b]吡啶、噻吩并[3，2-b]吡啶、噻吩并[2，3-c]吡啶和噻吩并[3，2-c]吡啶類型居多.噻吩并吡啶化合物的合成方法從反應物不同來區分，一般可分為以吡啶環為母環或以噻吩環為母環兩種情形.前文闡述了噻吩并[2，3-b]吡啶化合物的合成方法和應用情況[5]，該文主要綜述其他類型噻吩并吡啶化合物的近期合成研究進展.

1 以吡啶環為母環

以吡啶環為母環制備噻吩并吡啶化合物主要基于吡啶環的芳香穩定性和較易發生親核取代反應的特性.用于制備噻吩并吡啶化合物的吡啶環上一般有含硫基團，如巰基、烷硫基或硫酮基等，再與吡啶環上鄰位氫縮合.當鄰位有鹵素、氨基、氰基、酯基等取代基時，對關環有利，反應較易進行.

1.1 以含烷硫基(巰基)的吡啶為原料

Klemm曾用2-或4-乙烯基吡啶與PhCH2SH在乙醇鈉存在的條件下發生加成反應，生成硫醚， 再在500～700 ℃的高溫下關環得到噻吩并[2，3-c]吡啶化合物3[6](圖2).該方法條件苛刻，且產率不高.

圖2 化合物3的合成Fig.2 Synthesis of compound 3

在-78 ℃低溫和鋰試劑的作用下，3-甲硫基吡啶鄰位上的氫被取代，生成2-溴-3-甲硫基吡啶.2-溴-3-甲硫基吡啶在鈀試劑、碘化亞銅存在的條件下發生Sonogashira偶聯反應，所得產物再在親電試劑如I2、Br2或NBS等作用下關環，得到噻吩并[3，2-b]吡啶化合物7(圖3)，其產率比鄰位無取代基的情形下要高出很多[7].

圖3 化合物7的合成Fig.3 Synthesis of compound 7

含硫醇基的吡啶化合物在醇鈉作用下被溴代乙酸乙酯烷基化，生成二乙酸酯類中間體，該中間體在氫化鈉存在下發生分子內縮合，得到噻吩并[3，2-c]吡啶化合物8(圖4)，最后一步反應收率可以達到77%[8].

圖4 化合物8的合成Fig.4 Synthesis of compound 8

1.2 以鹵代吡啶為原料

Bremner等用鄰鹵代吡啶衍生物，如3-溴-4-吡啶基乙酸乙酯，3-溴-2-吡啶基乙酸乙酯，4-氯-3-吡啶基乙酸乙酯，在NaH、CS2等的作用下分別得到了噻吩并[2，3-c]吡啶9(圖5)，噻吩并[3，2-b]吡啶10，噻吩并[3，2-c]吡啶11，產物收率在40%～50%[9].

圖5 化合物9～11的合成Fig.5 Synthesis of compound 9-11

Cardoso等先將4-氯-3-酯基吡啶化合物轉化為4-烷硫基-3-酯基吡啶化合物，再在低溫下縮合成4-羥基-5-芳基噻吩并[3，2-c]吡啶，經醚化后得到噻吩并吡啶產物12(圖6)， 該化合物具有消炎，抗血小板聚集作用，可用作治療血栓病藥物，后期研究表明它們的類似物對骨質疏松癥有較好的療效.如果烷硫基的鄰位是羥基，亦可在多磷酸催化作用下關環成含吡啶并噻吩衍生物[10].

圖6 化合物12的合成Fig.6 Synthesis of compound 12

金屬有機試劑在合成稠雜環中有廣泛的應用，如2-溴-3-氯代吡啶在碘化亞銅和鈀試劑催化作用下，發生Sonogashira偶聯反應，再在130 ℃環境中和硫化鈉反應，得到噻吩并[3，2-b]吡啶化合物13(圖7)，關環收率一般在50%以上[11].

圖7 化合物13的合成Fig.7 Synthesis of compound 13

鹵代吡啶化合物可以和巰基乙酸甲酯在碳酸銫催化作用下，吡啶環上C—Cl鍵硫醚化，再分子內關環形成噻吩并吡啶稠雜環化合物，其衍生物噻吩并[2，3-c]吡啶化合物(圖8)作為細胞粘附分子的抗體，可以有效阻止細胞與細胞間、細胞與基質間、或細胞-基質-細胞間的粘附[12].細胞粘附分子是眾多介導細胞間或細胞與細胞外基質間相互接觸和結合分子的統稱，是免疫應答、炎癥發生、凝血、腫瘤轉移以及創傷愈合等一系列重要生理和病理過程的分子基礎.

圖8 化合物14的合成Fig.8 Synthesis of compound 14

George等[13]用巰基乙酰胺代替巰基乙酸甲酯，也使用碳酸銫作催化劑，合成了具有治療自身免疫方面疾病的藥物.Calhelha等[14]發現，改用2-氰基-3-氯代吡啶作反應物，使用強堿KOH作催化劑，可以大大提高分子間環化反應產率，收率最高達到95%(圖9).

圖9 化合物15、16的合成Fig.9 Synthesis of compound 15 and compound 16

1.3 以其他吡啶化合物為原料

Klemm等以偕二甲基吡啶為原料合成了噻吩并[3，4-b]吡啶(5)(圖10)，從而使6種簡單噻吩并吡啶異構體全部人工合成變為現實[6]. 但該方法技術難度大，產率低，不利于大規模生產.

圖10 化合物5的合成Fig.10 Synthesis of compound 5

4-甲氧基吡啶甲酸甲酯與芳甲基二硫化物在低溫和過量的二異丙基氨基鋰環境中，可以一步合成噻吩并[3，2-b]吡啶化合物(圖11)，該方法操作步驟少，總收率在40%以上，具有較大的應用價值.產物是一種促黃體激素受體拮抗劑，在治療不育不孕癥方面有很好的療效[15].

圖11 化合物17的合成Fig.11 Synthesis of compound 17

吡啶化合物和芳基重氮鹽作用可以轉化為芳亞聯氨基吡啶酮，加入硫粉，在微波或紫外光照射下可以生成噻吩并[3，4-c]吡啶酮(圖12)，該類噻吩并吡啶化合物可用于熱轉印染料(D2T2)[16]．

圖12 化合物18的合成Fig.12 Synthesis of compound 18

N-Boc-4-哌啶酮、腈類化合物與硫在加熱條件下很容易生成四氫噻吩并吡啶化合物，這就是著名的Gewald反應.用二氧化錳作催化劑、微波環境中四氫噻吩并吡啶化合物可以轉化為噻吩并[2，3-c]吡啶化合物(圖13)，收率達到50%以上[17].

圖13 化合物19的合成Fig.13 Synthesis of compound 19

2 以噻吩環為母環

由于噻吩環與苯環類似，都是富電子環， 因而可以用合成喹啉的方法合成噻吩并吡啶化合物.從文獻報道的情況來看，大多數噻吩并吡啶衍生物都是以噻吩衍生物為原料合成的，在具體合成過程中通常是噻吩環上的含氮取代基與鄰位氫或其他取代基縮合關環[18].

2.1 以膦亞胺為原料

通過串聯的氮雜Wittig反應，膦亞胺葉立德中的P=N鍵容易轉化為C=N鍵，而且反應條件溫和，產率較高，因而在合成含氮雜環上有著廣泛的應用.Quintela等利用氮雜Wittig法合成了一系列噻吩并吡啶衍生物20(圖14)，大多數目標化合物具有抗組織胺活性和抗炎作用[19].

圖14 化合物20的合成Fig.14 Synthesis of compound 20

應用與不同雙鍵相連的雙膦亞胺的氮雜Wittig反應/電環合成反應可一步合成某些稠雜環.如雙乙烯基膦亞胺(21)與異氰酸酯在160 ℃加熱反應，經連續的氮雜Wittig反應得到噻吩并雙吡啶衍生物22[20](圖15).

圖15 化合物22的合成Fig.15 Synthesis of compound 22

乙烯硼酸酯在銅催化劑的作用下與NaN3反應得到疊氮化合物，疊氮化合物在磷酸三乙酯中發生分子內的氮雜Wittig反應，很容易得到噻吩并吡啶衍生物23(圖16)，每一步的收率都在50%以上[21].

圖16 化合物23的合成Fig.16 Synthesis of compound 23

帶有噻吩環的疊氮化合物在高溫環境中直接發生分子內環化反應，不過反應產率較低，一般低于50%.Yang等[22]利用該反應合成了CHK1(checkpoint kinase 1)抑制劑24(圖17)，能有效阻止癌細胞復制過程中的DNA信息傳遞、使之發生細胞凋亡或突變，從而達到治療癌癥的效果.

2.2 以胺基噻吩為原料

由于噻吩胺原料易得，因此利用噻吩環上胺基進行環化反應成為合成噻吩并[b]吡啶雜環的普遍方法.例如， 參照合成喹啉的Skraup法，將噻吩環上胺基與某些不飽和酮試劑進行縮合后關環， 利用這些反應合成噻吩并[3，2-b]吡啶及噻吩并[3，2-c]吡啶衍生物非常方便，一般在幾十攝氏度的溫度下可以完成.例如抗癌藥藥物重要中間體25和預防細菌、病毒感染藥物26就是通過這種途徑合成的(圖18)[23-26].

Berkaoui等[27]用兩種不同方法將環上胺基發生分子內環化反應制備出化合物27(圖19).反應過程中形成的碳正離子非?；顡?，可以和許多親核試劑發生反應，生成其他雜環化合物，因而是一種非常重要的有機合成中間體.

Nan等將噻吩胺與原甲酸三乙酯、2，2-二甲基-1，3-二氧雜環己烷-4，6-二酮混合，首先形成烯胺中間體，再在高溫下縮合，得到噻吩并[3，2-b]吡啶衍生物(28)(圖20)，該衍生物是合成間質表皮轉化因子(c-Met)抑制劑的重要中間體[28].

圖17 化合物24的合成Fig.17 Synthesis of compound 24

圖18 化合物25、26的合成Fig.18 Synthesis of compound 25 and compound 26

圖19 化合物27的合成Fig.19 Synthesis of compound 27

圖20 化合物28的合成Fig.20 Synthesis of compound 28

2.3 含酯基(羰基)噻吩為原料

Lee等[29]將鄰位有酯基的噻吩胺與丙二酸乙酯混合，在氫化鈉的作用下，噻吩環上的羰基碳進攻側鏈上的碳負離子關環得到稠雜環化合物29. Shinkwin等[30]應用類似方法，將含羧基噻吩在NH4OAc和HOAc存在的條件下關環，成功合成產物30，這一種ADP-核糖聚合酶抑制劑 (圖21).

Scott等[31]也利用含酯基取代基的噻吩衍生物在二苯醚中發生熱分解反應生成稠雜環(31)， 再在堿性條件下氨解，與鹵代烴反應得到化合物32(圖22)， 生物活性測試表明該化合物具有較好的抗病毒活性.

圖21 化合物29、30的合成Fig.21 Synthesis of compound 29 and compound 30

圖22 化合物31、32的合成Fig.22 Synthesis of compound 31 and compound 32

2.4 以含縮醛基噻吩為原料

許多情況下噻吩環上的縮醛基容易發生分子內的環化反應. Wikel等[32]將帶有含氮取代基的噻吩衍生物在酸性環境中分子內關環，合成了噻吩并吡啶(4)和噻吩并吡啶化合物33， 其中噻吩并[2，3-c]吡啶(4)的合成路線如圖23．

圖23 化合物4的合成和化合物33的結構Fig.23 Synthesis of compound 4 and structure of compound 33

將3-醛基噻吩換成鄰位醛基噻吩可以得到噻吩并[3，2-c]吡啶(34)， 該化合物是合成治療肝硬化藥物的重要中間體[33].如果噻吩環上的氨基氫沒有被取代而直接進行分子內環化反應，則生成四氫化噻吩并[3，2-c]吡啶35(圖24)，含該母體結構的衍生物能有效阻止血塊凝結，在預防冠狀動脈硬化、治療周圍血管疾病和腦血管疾病方面有很大的應用前景[34].

圖24 化合物34、35的合成Fig.24 Synthesis of compound 34 and compound 35

Graulich等[35]仿效Hendrickson合成異喹啉的方法，以噻吩醛為原料，經過三步反應得到氨基甲酸酯，再在TiCl4作用關環生成噻吩并[2，3-c]吡啶衍生物(36)(圖25).

圖25 化合物36的合成Fig.25 Synthesis of compound 36

2.5 含其他基團的噻吩為原料

噻吩或吲哚環的1-氮雜-1，3，5-己三烯體系可以關環，很容易失去一分子水或氫而形成吡啶稠雜環，人們很早就利用該類反應制備噻吩并吡啶化合物.Campos等[36]以帶噻吩環的類似己三烯結構為底物，在四氟硼酸的催化作用下發生光環化反應，得到了具有消炎作用和抗心血管病的噻吩并吡啶稠雜環化合物37(圖26).

圖26 化合物37的合成Fig.26 Synthesis of compound 37

除了噻吩環上的胺基，酯基，縮醛基外， 與噻吩環相連的氰基、硝基、酰胺基、亞氨基等亦可在適當條件下生成目標產物. New等利用噻吩環上的酰胺基在無水無氧條件下關環生成噻吩并吡啶稠雜環(38)(圖27).該化合物對精神病患者有很好的療效， 并且幾乎無任何副作用[37].

以下是一個利用噻吩環上硝基和氰基縮合后合成噻吩并吡啶衍生物的例子.化合物39的最后收率可以達到84%(圖28)[38].

帶有N-烯丙基或亞氨基的噻吩也可用來制備某些稠雜環，而且提出了其自由基反應歷程(圖29)[39-40].

圖27 化合物38的合成Fig.27 Synthesis of compound 38

圖28 化合物39的合成Fig.28 Synthesis of compound 39

圖29 化合物40～42的合成Fig.29 Synthesis of compound 40-42

苯并噻吩化合物43和芳胺在常溫下不發生反應.但在加入鹽酸苯胺后，升溫到140 ℃，可以以較高的收率得到噻吩并吡啶化合物的鹽酸鹽，該鹽酸鹽在NaBH4的作用下60 ℃左右環境中還原成噻吩并吡啶衍生物(44)(圖30)[41].

圖30 化合物44的合成Fig.30 Synthesis of compound 44

噻吩并二氮雜草酮在格氏試劑和丁醇鉀的作用下可以轉化為噻吩并吡啶酮衍生物(45)，雖然總收率不是很理想，但反應速度很快，數十分鐘即可完成，其反應機理如圖31所示[42].

氰基硫醇鹽的烷基化產物和鹵代不飽和酯在堿性條件或鋰試劑作用下關環亦可得到稠合的吡啶并噻吩衍生物，如化合物46、47[43-44](圖32).該反應是首先形成一個含噻吩環的中間體，再進一步縮合成吡啶并噻吩衍生物.反應過程串聯完成，生成物不需要分離就可以進行下一步反應，總收率也較高，在合成上具有很好的應用前景.

圖31 化合物45的合成Fig.31 Synthesis of compound 45

圖32 化合物46、47的合成Fig.32 Synthesis of compound 46 and compound 47

近期已開展該類雜環的立體化學研究.Broggini等[45]應用手性試劑為底物，合成了具有一定立體構型的噻吩并吡啶衍生物48、49(圖33)，用于生物活性物質的篩選.

圖33 化合物48、49的合成Fig.33 Synthesis of compound 48 and compound 49

3 結束語

研究表明噻吩并吡啶化合物在合成方法上千差萬別，而且化合物數量眾多.這些化合物在殺菌、消炎、抗細胞有絲分裂、抑制脂氧化酶和泛酸合成酶等方面有很好的活性[46-48]，可以用于治療高血壓、哮喘病、結核病、糖尿病、潰瘍病、神經性疾病、前列腺炎、不育不孕癥、癌癥等的藥物[49-54]. 除在農藥，醫藥上的用途外，還可用作染料，緩釋劑等[55-57]. 人們對噻吩并吡啶環化合物的研究主要集中在其合成方法上，當發現該類雜環具有廣泛的生物活性以后，對已合成的噻吩并吡啶環上取代基進行修飾， 尋找新的具有各種生物活性的噻吩并吡啶衍生物，成為有機化學家和藥物化學家的研究熱點[58-61].該類化合物的研究在國外起步較早，每年有大量的文獻報道，國內在這方面的研究較少，尚有待進一步開展.目前該類雜環研究可以聚焦于以下幾個方面：具有原子經濟性的一步縮合成環的方法探討；對現有合成方法的改進和優化；利用活性亞結構拼接原理和生物等排原理設計合成新型噻吩并吡啶化合物分子等等.相信隨著有機合成化學、藥物化學和化學生物學等學科的飛速發展，會有越來越多的噻吩并吡啶類化合物被發現并應用到更廣的領域.