奧美拉唑致尖端扭轉型室速1例

張子渠 夏文剛 柳淑琴 劉勇

患者男,91歲,因“多飲多食多尿10+年,納差伴意識障礙2+d”2020年1月1日入院。該患者有2型糖尿病病史,長期服降糖藥,2+月前自行停藥;2019年12月30日無明顯誘因出現精神差、食欲減退、反應遲鈍,家屬撥打120送入我院,途中測指尖隨機血糖25.4 mmol/L。既往肝炎病史已治愈,否認暈厥史。入院查體:體溫36.4℃,脈搏80次/min,呼吸21次/min,血壓192/80 mmHg,血氧飽和度92%;精神差,昏睡狀,雙下肺叩診濁音,可聞及濕啰音;心界不大,心率80次/min,心音有力,心律不齊,各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音;全腹壓痛及反跳痛,移動性濁音陽性,雙下肢重度水腫。行實驗室檢查,血常規:白細胞計數10×109個/L,中性粒細胞88.2%,淋巴細胞5.4%。肝腎功能:總蛋白49.8 g/L,白蛋白21.0 g/L,白/球蛋白比0.73,乳酸脫氫酶347 U/L,葡萄糖24.31 mmol/L;糖化血紅蛋白9.60%;血漿滲透壓328.6 mOsm/L;血酮、尿酮正常;電解質等檢查結果見表1。

表1 患者2020年1月1至7日主要電解質、血氣分析指標及心肌梗死三項指標

頭胸腹CT提示:腦萎縮;心臟稍大;主動脈及雙側冠狀動脈鈣化;心包未見積液;雙肺間質性炎癥;雙側胸腔積液,右側為甚,深度約6.8 cm;腹腔、盆腔有較多積液。心電圖:心房撲動(簡稱房撲),心率58次/min,完全性右束支阻滯,QTc 536 ms?？紤]高滲高血糖綜合征,2型糖尿病,多漿膜腔積液,電解質紊亂(低鉀血癥、高鈉血癥),低蛋白血癥;先后予補液擴容、控制血糖、糾正電解質紊亂、抗感染、祛痰、胸腔穿刺引流、加強支持等治療。主要用藥情況見圖1。

圖1 2020年1月1至7日部分主要用藥情況的甘特圖

治療過程中,2020年1月2至3日患者先后發生短陣心室撲動(簡稱室撲)共計3次。1月5日08:20發生持續室撲,呼之不應;立即予胸外按壓、電除顫等措施搶救,2 min后患者意識恢復,心律轉復。24 h動態心電圖(2020年1月4日09:50至1月5日08:20)提示:房撲以不同比例下傳心室,尖端扭轉型室速66次,ST段下移＞0.1 mV伴T波倒置(圖2)。

圖2 患者2020年1月5日尖端扭轉型室速發作時24 h動態心電圖

請心內科會診,建議排查可影響復極的藥物,考慮奧美拉唑(華北制藥股份有限公司生產,批號H20066772,40 mg、q12 h)導致TdP的可能性最大?；颊咄Ｋ幒驫T間期恢復正常,TdP未再發作。

討論TdP屬于一種特殊的快速性室性心律失常,因其QRS波振幅與波峰呈周期性改變,如同圍繞等電位線連續扭轉而得名。TdP的發病機制與心肌細胞的復極異常有關。根據病因,TdP可分為先天性和獲得性:前者為遺傳性心臟疾病,后者繼發于某些藥物作用、嚴重的心動過緩、電解質紊亂、心肌缺血缺氧及腦血管意外等[1]?；颊哳^顱CT不支持腦血管意外,且搶救蘇醒前后均無相關臨床癥狀體征,故首先排除此病因?；颊呷朐簳r心電圖心率58次/min;發病時動態心電圖平均心率72次/min,最慢心率55次/min,心動過緩依據不足?？紤]到患者入院前兩個月未服用任何藥物,入院心電圖QTc 536 ms,低鉀,推測電解質紊亂誘發TdP的可能性最大,但患者TdP發作及搶救當天血鉀均正常(表1),由于鈉鉀泵使細胞膜內外鉀離子存在濃度差異,因此不能斷定某一時間點的血鉀水平即反映了細胞內血鉀水平。但本例患者入院后即開始補鉀,以致應用了排鉀及促泵轉鉀內流的藥物后血鉀仍逐漸上升。故僅由此推斷其誘發TdP證據不足,但可以推測入院時QT間期延長多為低鉀所致?；颊咝募」Ｋ廊椫笜酥?除肌紅蛋白與血氣分析指標中乳酸的變化趨勢基本一致外,其余指標基本正常(表1),因此考慮TdP的發生并非由患者本身的心肌缺血缺氧所誘發,而是藥物作用所致。如表2所示,胰島素、呋塞米、去甲腎上腺素、多巴酚丁胺在發病后仍有使用,但患者未再發病,推測這些藥物與TdP的發作無關?？咕幬镏饕ㄟ^直接阻滯快速激活延遲整流鉀通道電流,或是間接通過P450酶途徑與其他藥物發生藥動學相互作用,引起QT間期延長及TdP[2],而哌拉西林舒巴坦與以上途徑并不相關。在藥物引發TdP的文獻中,并未檢索到與奧美拉唑直接相關的報道,考慮其誘發TdP與以下機制相關:奧美拉唑可通過影響心肌細胞外向電流延遲復極而延長QT間期,經大樣本研究發現其引起QT間期延長的發生率約0.03%[3]。MACKAY等[4]報道,質子泵抑制劑(proton pump inhibitors,PPIs)亦可導致低鎂血癥。由于缺乏足量的鎂離子,膜鈉鉀ATP酶難以被激活,導致心肌細胞內不能維持高鉀濃度,從而引起QT間期延長,并誘發TdP。此外,奧美拉唑還可阻斷氫鉀ATP酶,使胃酸分泌減少,血胃泌素水平增高;通過反饋作用,使副交感神經緊張度下降,進而興奮交感神經[5],導致復極進一步提前、不均一性加大,形成興奮折返,最終造成室性心律失常發生[6-7]。盡管PPIs類藥物起效快、抑酸作用強大而持久、安全性及耐受性良好,但其過度應用問題日趨突出[8]。作為ICU預防危重患者發生應激性潰瘍和消化道出血的常用藥物[9],PPIs類藥物的長期應用不僅會造成醫療資源的浪費,而且會導致不良反應,如骨折、腸道菌群紊亂和低鎂血癥等[10]。奧美拉唑作為PPIs類藥物的典型代表,其可能導致惡性心律失常的不良反應是不容忽視的。因此,在臨床應用奧美拉唑預防消化性潰瘍時,應當更嚴格把握用藥指征,尤其是當高齡患者合并電解質紊亂等可誘發惡性心律失常的危險因素時,更應謹慎用藥。