不同劑量沙利度胺治療多發性骨髓瘤后周圍神經病變的發生情況

吳韋龍，朱萬壽，劉小蓮，朱伯滿，黃增藝，羅高裕

( 高州市人民醫院血液內科，廣東 高州 525200)

多發性骨髓瘤（Multiple myeloma，MM）是一種單克隆漿細胞異常增生的惡性腫瘤，骨髓中漿細胞異常增生，分泌單克隆免疫球蛋白或其片段（M 蛋白），導致相關器官或組織損傷，迄今仍難以治愈[1]。流行病學資料顯示，多發性骨髓瘤發病率逐年增加，現已超過急性白血病位居血液系統腫瘤的第二位，嚴重危害人們的生命健康[2]，至今尚不能完全治愈。隨著MM 分子病理機制研究的進展，一系列針對MM 細胞內蛋白質代謝、信號傳遞通路的分子靶向治療藥物，如沙利度胺、硼替佐米等不斷問世，MM 的治療獲得了很大的改善，患者的生存時間得到延長。沙利度胺通過抑制血管生成、改善瘤內微血管聚集情況等機制具有抗骨髓瘤的作用，適當劑量沙利度胺聯合常規化療可起到較好的治療效果[3-4]，并減少周圍神經病變（peripheralneuropathy, PN）并發癥的發生。PN 臨床表現為皮膚感覺異常、肌肉無力和自主神經功能失調，嚴重影響患者的生存質量，并在一定程度上限制了藥物治療[5]。但是目前關于MM 化療后PN 發生的研究較少，因此本文旨在探討不同劑量沙利度胺治療MM后PN 的發生情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2019 年1 月至2021 年1 月收治的90例MM 患者為研究對象，所有患者均符合《血液病診斷及療效標準》[6]中MM 的臨床診斷標準。采用隨機數表法將90 例MM 患者分為常規化療組和沙利度胺聯合化療組（聯合組），其中聯合組根據沙利度胺劑量又分為聯合1 組（100 mg/d）和聯合2 組（200 mg/d），每組30 例。納入標準：符合MM 病理學診斷標準；預計生存期≥6 個月；年齡在40 ～75 歲之間；正常狀態下意識清醒，無認知障礙。排除標準：治療前即有周圍神經病變癥狀的患者；不能耐受沙利度胺及本研究藥物治療方案的患者；患有其他惡性腫瘤、免疫性疾病及嚴重感染性疾??；心臟病、糖尿病、肝腎功能不全者等；抑郁、狂躁、精神分裂等精神系統疾病患者。受試者均簽署研究同意書，并經我院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 常規化療組采用VAD 化療方案：長春新堿1 mg/d（生產廠家：深圳萬樂藥業有限公司）靜脈推注，第1 ～4 天；多柔比星10 mg/d（生產廠家：瀚暉制藥有限公司）靜脈滴入，第1 ～4 天；地塞米松35 mg/d（生產廠家：成都天臺山制藥有限公司）口服，第1 ～4 天、第9 ～12 天、第17 ～20 天；每28 d 為1 個療程，每個患者至少經歷6 個治療療程；針對貧血及相關的骨骼疾病，采用重組促紅細胞生成素和雙磷酸鹽方案給予治療。所有沙利度胺聯合化療治療組（聯合組）患者均采用以沙利度胺為基礎的VAD 化療方案：VAD 化療用藥同常規化療組，沙利度胺應用劑量為100 ～200 mg/d（生產廠家：常州制藥廠有限公司），每晚睡前口服。具體用法為：沙利度胺起始劑量為50 mg/d，從第5 周起，每周定期增加劑量50 mg，聯合1 組劑量增加到100 mg/d、聯合2 組劑量增加到200 mg/d 后讓患者按照該劑量持續服藥，4 周為1 個療程。治療過程中，根據患者耐受情況進行方案的調整。

1.2.2 不良反應發生情況 比較兩組患者治療期間便秘、口鼻黏膜干燥、乏力、頭暈、腹脹、惡心、皮疹、血栓等不良反應的發生情況。

1.2.3 周圍神經病變發生情況 按照美國國立癌癥研究所的常規毒性判定標準，對患者進行感覺神經炎和神經病變分級，每個化療周期評價不良反應（利用語言或者非語言疼痛分級量表評估神經痛；進行神經系統檢查，包括腱反射、痛覺、觸覺和兩點辨別覺），對日?；顒幽芰M行問卷調查（ADL 量表）。周圍感覺神經炎分級：1 級（輕微）：深部腱反射消失或感覺異常（刺痛），不影響正常功能；2 級（中度）：感覺異常（刺痛），影響正常功能，不影響日常生活；3 級（嚴重）：感覺異常，影響日?；顒?；4 級：殘疾；5 級：死亡。所有患者均行神經電生理檢查（肌電圖）。

1.2.4 周圍神經病變評估 神經痛采用直觀模擬量表評分法（VAS）進行評估。周圍神經病變分級標準：0 級：無神經痛；1 級：輕度疼痛，不影響功能；2 級：中度疼痛，需使用鎮痛藥，影響功能，不影響日常生活；3 級：嚴重疼痛，使用鎮痛藥，影響日常生活；4 級：殘疾。

1.2.5 神經功能缺損評估 所有病例按照神經功能缺損進行評分：輕度缺損（0 ～15 分）、中度缺損（16 ～30分）、重度缺損（31 ～45 分）[7]。

1.2.6 ELISA 法檢測患者血清中TNF-α 和IL-6 的水平 抽取各組患者的空腹靜脈血，采用ELISA 試劑盒（北京萊博生物科技有限公司）檢測血清中TNF-α 和IL-6 的水平。

1.3 統計學分析

采用SPSS20.0 軟件（美國IBM 公司）進行數據處理；計量資料用均數± 標準差（±s）表示，組間比較采用單因素方差分析或者重復測量的方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗；計數資料采用百分比（%）表示，組間比較采用χ2 檢驗或Fisher’s精確檢驗；P＜0.05 代表差異存在統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較

三組患者的性別、年齡、BMI 和病程等一般臨床資料相比，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 不同治療方案MM 患者的一般臨床資料

2.2 不同治療方案MM 患者不良反應的發生情況

沙利度胺聯合VAD 化療后，患者不良反應的發生率較常規VAD 化療降低。沙利度胺聯合2 組（200 mg/d）的不良反應發生率低于聯合1 組（100 mg/d），差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 不同治療方案MM 患者不良反應的發生情況[例(%)]

2.3 不同治療方案MM 患者的周圍感覺神經病變情況

與常規VAD 化療相比，沙利度胺聯合VAD 化療后，患者的周圍感覺神經炎1 級、2 級、3 級發生比例及神經功能缺損評分大幅降低（P＜0.05）。沙利度胺給藥劑量較高的聯合2 組（200 mg/d）的周圍感覺神經炎發生比例和神經功能缺損評分與較低劑量給藥的聯合1 組的差異顯著（P＜0.05）。所有患者均未出現4 級和5 級周圍感覺神經炎。見表3。

表3 不同治療方案MM 患者的周圍感覺神經病變情況

2.4 不同治療方案MM 患者的VAS 評分、NIHSS評分

三組患者治療前組間VAS 評分、NIHSS 評分的差異無統計學意義（P＞0.05）。與常規VAD 化療相比，沙利度胺聯合VAD 化療后VAS 評分、NIHSS 評分顯著降低（P＜0.05）。聯合2 組（200 mg/d）的VAS評分、NIHSS 評分較聯合1 組低，差異顯著（P＜0.05）。見表4。

表4 不同治療方案MM 患者的VAS 評分、NIHSS 評分（分，± s ）

表4 不同治療方案MM 患者的VAS 評分、NIHSS 評分（分，± s ）

注：* 與常規化療組相比，P ＜0.05 ；# 與聯合1 組相比，P ＜0.05。

組別 時間 VAS 評分 NIHSS 評分常規化療組（n = 30） 治療前 2.17±1.23 7.64±0.82治療后 8.54±3.15 6.28±1.04聯合1 組（100mg/d）（n = 30） 治療前 2.25±1.18 7.33±1.17治療后 7.47±2.03* 4.93±0.82*聯合2 組（200mg/d）（n = 30） 治療前 2.11±1.03 7.65±0.94治療后 6.22±2.14*# 3.65±0.77*#t 值/P 值常規化療組（治療前后） 18.915/0.000 2.753/0.046 t 值/P 值聯合1 組（治療前后） 16.874/0.000 3.874/0.012 t 值/P 值聯合2 組（治療前后） 13.753/0.000 4.415/0.004 t 值/P 值（治療后） 7.012/0.000 7.584/0.000

2.5 不同劑量沙利度胺對血清IL-6、TNF-α 水平的影響

不同劑量沙利度胺給藥后，聯合組血清中IL-6、TNF-α 水平較常規化療組低(P＜0.05)，其中聯合2組（200 mg/d）低于聯合1 組（100mg/d）(P＜0.05)。見表5。

表5 不同劑量沙利度胺對血清IL-6、TNF-α 水平的影響（± s ）

表5 不同劑量沙利度胺對血清IL-6、TNF-α 水平的影響（± s ）

注：* 與常規化療組相比，P ＜0.05 ；# 與聯合1 組相比，P ＜0.05。

組別 時間 IL-6（ng·L-1） TNF-α（μg·L-1）常規化療組（n = 30） 治療前 4.22±2.14 16.33±2.14治療后 12.31±2.72 92.25±15.62聯合1 組（100mg/d）（n = 30） 治療前 4.47±0.73 15.71±1.82治療后 10.03±2.40* 51.91±10.41*聯合2 組（200mg/d）（n = 30） 治療前 4.11±0.61 17.05±1.94治療后 5.16±0.42*# 31.02±6.05*#t 值/P 值常規化療組（治療前后） 5.195/0.008 10.208/0.000 t 值/P 值聯合1 組（治療前后） 4.261/0.020 8.574/0.000 t 值/P 值聯合2 組（治療前后） 2.952/0.045 5.618/0.000 t 值/P 值（治療后） 7.392/0.000 22.734/0.000

3 討論

MM 作為一種惡性血液系統疾病，具有瘤細胞增殖比例較低、易對多種藥物產生耐藥性等特點，臨床治療效果一般，預后較差[8]。高劑量沙利度胺的使用可獲得理想的臨床效果，改善患者的生存質量[9]。

沙利度胺作為血管生成抑制劑，具有抑制血管生成、改善瘤內微血管聚集情況、下調血管內皮生長因子和成纖維細胞生長因子、促進新生血管凋亡及良好的抗腫瘤功效[10]。采用沙利度胺聯合化療方案進行治療，可提高MM 患者的治療效果[11]。本研究調查記錄了各組患者6 個療程治療后發生不良反應的情況，結果表明，沙利度胺聯合VAD 化療后，患者便秘、口鼻黏膜干燥、頭暈乏力及皮疹等不良反應的發生率較常規VAD 化療顯著降低，且聯合2 組（200 mg/d）的不良反應發生率更低。說明聯用沙利度胺可減輕不良反應。依據美國國立癌癥研究所的常規毒性判定標準進行感覺神經炎和神經病變分級，結果表明沙利度胺具有一定的抑制周圍感覺神經炎的作用。沙利度胺聯合VAD 化療后，患者的VAS 評分顯著降低，且聯合2 組（200 mg/d）的VAS 評分較聯合1 組更低，說明周圍感覺神經炎與沙利度胺用量呈負相關。分析ELISA 檢測結果可知，沙度利胺可降低血清IL-6、TNF-α 的水平，從而起到抑制患者周圍感覺神經炎的作用。提示IL-6 和TNF-α 在患者周圍感覺神經炎的發展過程中可能發揮著重要作用。

綜上所述，沙利度胺聯合VAD 化療在提高MM患者治療效果的同時，也減少了不良反應的發生。其中MM 化療后不良反應的發生與沙利度胺的用量呈負相關，TNF-α、IL-6 的低水平可能是減輕不良反應的分子機制。