甲狀腺乳頭狀癌患者甲狀腺腫瘤特征對頸側區淋巴結轉移的影響

王開銀， 林凱，宋彬， 管云柱，胡廷輝

(寧德師范學院附屬寧德市醫院 腫瘤外科，福建 寧德 352100)

近年來，甲狀腺乳頭狀癌的發病率逐年快速增長。與其他類型的甲狀腺癌相比，乳頭狀癌更傾向與通過淋巴管進行轉移[1-2]。研究認為，甲狀腺乳頭狀癌中出現淋巴結轉移是局部復發和遠處轉移的重要危險因素，會嚴重降低患者的生存率[3]。甲狀腺乳頭狀癌發生頸側區淋巴結轉移的發生率為28.8%～80.6%[4-5]。既往認為淋巴結轉移首先應發生在中央區，在通過淋巴管侵入頸側區淋巴結，但偶爾也會有患者出現跳躍式轉移，即直接轉移到了頸側區淋巴結而并未出現中央區淋巴結的轉移[6]。手術是目前治療甲狀腺乳頭狀癌的首選方式，淋巴結清掃是其中重要一部分，預防性中央區淋巴結清掃已經被普遍接受，但頸側區淋巴結清掃往往只用于已知或高度懷疑存在轉移的情況[7]。如何在術前或術中更好的評估甲狀腺乳頭狀癌患者是否出現頸側區淋巴結轉移，將為手術范圍的選擇提供很好的參考。因此，本研究旨在回答這一問題，探索甲狀腺乳頭狀癌患者出現頸側區淋巴結轉移的預測因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2017年1月—2020年12月寧德師范學院附屬寧德市醫院手術治療的甲狀腺乳頭狀癌患者的臨床資料509例，其中男105例，女404例，年齡18～85歲，平均年齡(45.38±14.85)歲。所有患者均經手術病理診斷為甲狀腺乳頭狀癌，根據病理診斷結果是否存在頸側區淋巴結轉移，178例患者存在頸側區淋巴結轉移，331例患者不存在頸側區淋巴結轉移。其中臨床分期Ⅰ期382例，Ⅱ期127例。排除標準：①既往有惡性腫瘤史；②本次手術為二次手術者；③病理診斷為非乳頭狀癌或混合型乳頭狀癌；④存在遠處轉移；⑤術前已發現有上縱隔淋巴結轉移者；⑥接受的是非根治性手術；⑦術后6個月未進行隨訪檢查者。所有患者在術前通過超聲檢查和頸部CT評估原發灶和淋巴結情況。

1.2 手術方式

509例患者均接受甲狀腺全切+雙側中央淋巴結清掃術，若患者術前影像學考慮有頸側區淋巴結轉移或術中探查高度懷疑有頸側區淋巴結轉移者，則進行同側的頸側區淋巴結清掃術(Ⅱ-Ⅴ區清掃)。中央淋巴結定義為甲狀軟骨以下、無名靜脈以上、頸總動脈以內、椎前筋膜以前、頸深筋膜淺層以后的淋巴結。頸側區淋巴結定義為二腹肌后腹以后、鎖骨下靜脈以上、斜方肌前緣以內、椎前筋膜以前的淋巴結。對于未接受頸側區淋巴結清掃的患者，術后密切?？齐S訪，若在術后6個月內經超聲檢測、細針穿刺或手術確診存在的頸側區淋巴結轉移者，則認為在初次手術時已經存在頸側區淋巴結轉移；若術后6個月內影像學未發現有頸側區淋巴結轉移者，則認為該類患者不存在頸側區淋巴結轉移。

1.3 觀察指標

收集患者的一般臨床資料，如性別、年齡等，同時對手術病理數據進行收集。手術標本的病理診斷由至少3名病理科醫師確診，病理診斷需包括組織學亞型、原發腫瘤大小(以最大病灶的最長直徑作為標準)、甲狀腺外浸潤(甲狀腺外浸潤定義為超過甲狀腺纖維的腫瘤性膨脹)、多灶性(2個或2個以上的乳頭狀癌病灶)、血管浸潤、淋巴結轉移以及腫瘤是否存在鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌基因同源體B1(v-raf murime sarcoma viral oncogene homolog B1,BRAF)突變。腫瘤TNM分期根據2018年第8版美國癌癥聯合委員會發表的癌癥分期。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 影響頸側區淋巴結轉移的單因素分析

根據病理診斷結果是否存在頸側區淋巴結轉移，共有178例患者存在頸側區淋巴結轉移，發生率為34.97%，另外331例患者不存在頸側區淋巴結轉移。比較存在頸側區轉移和不存在頸側區轉移的患者資料發現，存在頸側區轉移的患者中位年齡<40歲、腫瘤最大直徑>2 cm、轉移中央區淋巴數量>5個、多灶性以及BRAF不存在突變的患者比例顯著高于不存在頸側區淋巴結轉移的患者(P<0.05)。而性別、有無脈管侵犯、有無甲狀腺外浸潤、原發灶部位以及是否存在自身免疫性甲狀腺炎等特征的患者中未見明顯差異(P>0.05)。具體數據見表1。

表1 影響頸側區淋巴結轉移的單因素分析 (例)

2.2 甲狀腺乳頭狀患者存在頸側區淋巴結轉移的多因素Logistic回歸分析

采用多因素二元Logistic回顧分析結果發現腫瘤最大直徑>2 cm、轉移中央區淋巴結數量>5個、多灶性以及BRAF不存在突變是甲狀腺乳頭狀癌發生頸側區淋巴結轉移的獨立危險因素。具體數據見表2。

表2 存在頸側區淋巴結轉移的多因素Logistic回歸分析

3 討論

本次研究對509例經病理診斷為甲狀腺乳頭狀癌的患者進行分析，發現頸側區淋巴結轉移的發生率為34.97%(178/509)，與既往的研究報道相似[8-9]。研究發現，中央區淋巴結轉移數量超過5個是頸側區淋巴結出現轉移的獨立危險因素(OR=6.583，95%CI：2.384～12.373，P=0.000)，這與其他研究者的研究結果相似，且有研究發現當中央區轉移淋巴結的數目超過6個后其生存時間明顯縮短[10]。

本次研究發現腫瘤多灶性也是甲狀腺乳頭狀癌患者出現頸側區淋巴結轉移的獨立危險因素(OR=3.473，95%CI：1.387～8.684，P=0.032)，這與既往的研究結果一致[11]。目前對于該現象存在兩種解釋。部分學者認為多灶性克隆起源是由單個原發腫瘤在甲狀腺內播散引起的，因此該類腫瘤細胞具有更強的侵襲性[12]。但也有學者認為多灶性的腫瘤可能是不同起源的腫瘤，具有不同的分子生物學特征[13]。有研究發現，至少30%的多灶性甲狀腺乳頭狀癌是通過不同的分子改變發發生的[14]。這些研究結果提示與原發腫瘤的侵襲性相比，腫瘤數量的增加可能是導致淋巴結轉移的機制之一。

研究發現甲狀腺乳頭狀癌發生頸側區淋巴結轉移的比例明顯高于甲狀腺乳頭狀微小癌。因此本次研究中將直徑2 cm作為分界點，結果發現腫瘤直徑>2 cm也是的頸側區淋巴結轉移的獨立危險因子(OR=3.482，95%CI：1.482～5.642，P=0.000)。而我們也發現BRAF不突變的患者頸側區淋巴結轉移的風險顯著高于BRAF突變的患者(OR=3.952，95%CI：1.489～9.572，P=0.000)，這與既往認為的BRAF突變會增強甲狀腺乳頭狀癌侵襲性的認知相悖[15]。這一結果和其背后潛在的分子機制還有待進一步挖掘證實。

本次研究旨在探索甲狀腺乳頭狀癌患者出現頸側區淋巴結轉移的預測因素，以期為臨床在直接超過1 cm的腫瘤的手術方案的制定提供參考。但本次研究為單中心的回顧性研究，且目前國際指南并不推薦進行的預防性的頸側區清掃，因此在研究對象的選擇時可能會出現偏差。本研究結果的結論還有待多中心前瞻性研究進行進一步探索。

綜上，甲狀腺乳頭狀癌出現頸側區淋巴結轉移與年齡、腫瘤最大直徑>2 cm、轉移中央區淋巴數量>5個、多灶性以及BRAF不存在突變有明顯相關性。而腫瘤最大直徑>2 cm、轉移中央區淋巴數量>5個、多灶性以及BRAF不存在突變是甲狀腺乳頭狀癌患者出現頸側區淋巴結轉移的獨立危險因素。