卒中后失眠的非藥物治療臨床研究現狀和展望

李正萍 宋海慶

睡眠障礙是卒中后最常見的并發癥之一，約95%的卒中患者發病后存在睡眠障礙[1-2]。同時，睡眠障礙也是卒中發生的危險因素，并影響卒中患者的預后[3]。睡眠障礙主要分為失眠、嗜睡、睡眠相關呼吸障礙、晝夜節律睡眠-覺醒障礙、睡眠相關運動障礙、異態睡眠等[4]。失眠是卒中后常見的睡眠障礙類型[5]，約56.7%(157/277)的卒中患者發病后出現失眠[6]。根據美國精神病學協會出版的《精神障礙診斷和統計手冊》第五版的診斷標準，失眠被定義為難以開始或維持睡眠，或在至少3個月內每周至少3個晚上出現早醒[5]。卒中后失眠的發生除了通常的環境和抑郁癥因素外，還與卒中發生的位置相關[7]：幕上、左側大腦半球或丘腦旁葉卒中會減少非快速動眼期睡眠時間；右側大腦半球卒中會減少快速動眼期睡眠時間[8]。

1 現代醫學療法

1.1 心理療法

1.1.1認知行為療法(cognitive behavioral therapy，CBT)： CBT是目前最有希望且得到最廣泛應用的心理療法，其通過糾正失眠時的無益思維模式，引導患者進行理性的邏輯思考，從而改變對失眠的看法與態度，調整心理狀態，緩解失眠癥狀[12-13]。

由美國醫師學會制定的成人慢性失眠癥臨床實踐指南建議，所有成年失眠患者接受CBT，并歸為強烈推薦、中等程度證據等級[14]。CBT能夠改善卒中后失眠患者的睡眠質量，且效果好于常規治療。Nguyen等[15]的隨機對照研究結果表明，CBT治療組(6例)的卒中后失眠患者，匹茲堡睡眠質量指數量表(Pittsburgh sleep quality index，PSQI)[16]平均得分由8.22分下降至6.03分，常規治療組(9例)卒中后失眠患者PSQI平均得分由8.33分下降至8.29分，PSQI評分越高，睡眠質量越差；經過調整基線協變量后，兩組患者治療前后PSQI評分的改善相差2.27分(95%CI：0.71～3.82)。Herron等[17]提出針對卒中患者的改良療法“CBTI+”，即通過更漸進的方法減少患者在床上醒著的時間，并用該療法對5例卒中后失眠患者進行了連續7周的干預，通過睡眠日記[18]和失眠嚴重程度指數量表[19]評估患者睡眠治療效果，其中3例患者不再失眠，所有患者有≥2項的睡眠日記參數相較于治療前改善，5例患者的失眠嚴重程度指數量表評分在治療后分別下降5、4、6、12、10分。上述2項研究分別為單中心隨機對照研究和病例報告，且對于失眠的入組標準不同，因此應當對結果持謹慎態度。

目前針對卒中后失眠患者CBT研究的報道尚不多見，主要原因可能是缺乏熟練的治療師[20]，線上CBT版本的開發和應用或許可以成為一個突破口。

1.1.2生物反饋療法：腦電圖α波的頻率和波幅與個體覺醒狀態有關[21]，睡眠障礙患者多表現為α波形成慢且波幅低[22]。生物反饋療法作為在CBT基礎上發展起來的一種新型療法[23]，其治療機制可能是通過對患者的訓練，使患者有意識地對α波進行自我調節，誘導α波成分序化，達到放松和改善睡眠的目的[21]。近年來，開始有研究探索該療法在卒中后失眠患者中的應用。

生物反饋療法有利于卒中后焦慮抑郁伴失眠患者的睡眠和情緒改善。杜曉霞等[24]針對卒中后焦慮抑郁伴失眠患者(30例)應用4周的生物反饋療法，治療后患者睡眠時間由治療前(4.81±1.58) h增加至(7.30±1.34) h(P<0.01)；漢密爾頓焦慮量表[25]評分由治療前(17.50±8.41)分下降至(9.00±7.01)分(P<0.01)；漢密爾頓抑郁量表[26]評分由治療前(19.53±7.82)分下降至(9.23±4.42)分(P<0.01)。該療法也有利于卒中后失眠患者的睡眠和情緒改善。肖文武等[27]針對卒中后失眠患者進行隨機對照研究，對照組(24例)接受常規康復訓練和藥物治療，研究組(24例)在對照組的基礎上加用生物反饋療法。治療4周后，2組患者PSQI、抑郁自評量表[28]、焦慮自評量表[29]評分較治療前均明顯降低(均P<0.05)，且研究組的3項評分均明顯低于對照組(均P<0.05)。其中對照組PSQI評分治療前為(11.38±1.81)分，治療后為(8.67±1.37)分；研究組PSQI評分治療前為(10.96±1.50)分，治療后為(4.63±1.25)分。趙亞軍和王佳俠[30]開展的隨機對照研究將目標人群擴大為卒中后睡眠障礙患者，結局評價指標采用更客觀的多導睡眠圖[31]，對照組(48例)予以艾司唑侖片，研究組(48例)在對照組基礎上聯合生物反饋療法，療程為4周，結果表明，治療前兩組患者的睡眠效率、覺醒次數、睡眠潛伏期和睡眠總時間差異均無統計學意義(均P>0.01)；治療后，研究組上述4項指標均優于對照組(均P<0.01)。

相較于其他治療，生物反饋療法要求患者有一定認知能力，能夠集中精力配合訓練。因此，未來的研究中，分層比較該療法對不同認知程度的卒中后失眠患者或不同的卒中后睡眠障礙類型患者療效的差異是有意義的。

1.2 非侵入性腦刺激療法

1.2.1重復經顱磁刺激(repeated transcranial magnetic stimulation，rTMS)：自1985年Barker等[32]首次對磁刺激進行研究以來，rTMS治療失眠的相關研究逐漸開展。Jiang等[33]針對慢性原發失眠患者進行2周的rTMS干預，多導睡眠圖結果顯示，rTMS組相較于藥物治療組和心理治療組，在改善Ⅲ期和快眼動睡眠時長方面效果最好(均P<0.05)。經過治療后，rTMS組Ⅲ期睡眠時長由(45.35±6.17) min延長至(77.41±11.06) min；快眼動睡眠由(39.25±27.89) min延長至(71.13±34.23) min(均P<0.05)。Huang等[34]針對廣泛性焦慮癥合并失眠患者的右頂葉進行10 d的rTMS，結果顯示，真rTMS組PSQI評分較治療前顯著下降(F=15.826，P<0.01)，而假rTMS(指使用模擬設備，對受試者和操作者而言，模擬設備的外觀、聲音和感覺與真rTMS無差別，但不會對底層皮質組織產生積極刺激)組評分較治療前無顯著下降(F=0.639，P=0.593)，兩組治療前后PSQI評分的改變有顯著差異(F=12.832，P=0.001)。以上研究結果表明，rTMS對于原發性失眠和繼發性失眠均有一定療效。

失眠患者可能處于超覺醒狀態，而這一狀態會激活甲狀腺功能軸，導致游離三碘甲狀腺原氨酸和游離四碘甲狀腺原氨酸等血清學指標升高。有針對原發性失眠患者的研究結果表明，治療后rTMS組患者游離三碘甲狀腺原氨酸由(6.23±1.72) pmol/L降至(4.36±2.62) pmol/L，游離四碘甲狀腺原氨酸由(14.87±6.07) pmol/L降至(12.23±5.13) pmol/L，治療前后差異有統計學意義(P<0.05)[33]。另一項針對急性缺血性卒中患者早期新發失眠的研究，在調整混雜因素后進行多因素分析，結果顯示，高甲狀腺功能軸激活狀態是卒中早期新發失眠的獨立危險因素(OR=1.635，95%CI：1.047～2.554，P=0.031)[35]。上述研究提示，及時應用rTMS可能對卒中后失眠有一定的治療和(或)預防作用。

1.2.2經顱交流電刺激(transcranial alternating current stimulation，tACS)：tACS通過調節靜息膜電位和離子通道改變大腦皮質興奮性[36]。tACS可改善慢性失眠患者的睡眠質量。一項研究將慢性失眠患者分為兩組，分別進行4周的真tACS和假tACS治療(指所用設備對受試者和操作者而言，除不產生電刺激功能外，其余均與真tACS組完全相同)，刺激部位為前額部和乳突。經過4周治療后，真tACS組患者失眠緩解率(失眠的臨床緩解定義為PSQI評分<5分)為 50%(15/30)，假tACS組緩解率為20%(6/30)，兩組患者的緩解率差異有統計學意義(P=0.01)[36]。因此，tACS可能成為一項針對慢性失眠的安全有效的干預措施。

盡管目前尚未見針對卒中后失眠患者的tACS療效報道，但基于現有的針對單純失眠患者的治療效果，未來將研究目標人群細化為卒中后失眠患者是有意義的。

1.3 自然光療法

自然光療法是指通過使自然光中的短波藍色光譜作用于視交叉上核，調節人體睡眠—覺醒節律[37]。卒中后患者在康復期間通常久居室內，缺乏自然光暴露，易導致睡眠節律障礙，有研究將自然光和標準燈光對卒中后失眠患者的影響進行比較，標準燈光組(46例)患者居住于醫院標準燈光病房內，自然光組(44例)患者居住于模擬自然光照的病房內，其余設施與標準燈光組均一致。治療結束后，自然光組患者PSQI評分為(16.0±3.0)分，標準燈光組患者PSQI評分為(16.7±1.2)分，兩組PSQI評分差異無統計學意義(P=0.74)[38]。這可能與兩組患者基線失眠的嚴重程度不匹配有關[39]。此外，兩組房間位置不同，導致日光入射角度和時間不同，也可能為干擾因素之一[40]。

目前，自然光療法治療卒中后失眠的研究數量較少，還無法得出自然光療法效果的結論，期待未來更多相關研究。

2 傳統醫學療法

2.1 針灸

針灸能夠疏通經絡、調整陰陽，減輕睡眠—覺醒功能區域的損害以及調節相關的神經遞質和細胞因子等[41-42]。在近5年的隨機對照試驗中，無論是普通針法[41-42]還是特殊針法如耳針[43]、舌針[44]和眼針[45]等，均報道在治療后，針灸組卒中后失眠患者相較于單純接受藥物或假針灸(指盡管在操作環境、取穴與進針方式上均同針灸組，但實際上針未刺入)的對照組，PSQI評分顯著降低。曹燕等[46]的研究中，納入了96例缺血性卒中后失眠患者，隨機分為針灸組和接受假針灸的對照組，治療4周后，兩組的PSQI評分均較治療前降低，治療后針灸組的PSQI評分低于對照組[(9.05±2.88)分比(11.07±3.30)分，P=0.004]，且針灸組治療前后的PSQI評分差值顯著高于對照組(P<0.01)。

有研究表明，血清食欲肽A、5-羥色胺和去甲腎上腺素水平直接或間接參與針灸對睡眠的調節[47-48]，但具體機制還需進一步深入研究?，F有的針對卒中后失眠患者的研究中，針灸穴位多集中于百會穴、內關穴和安眠穴等[46,49-51]，往往同時刺激多個穴位，難以確定和比較不同穴位的療效，進而提高治療的精準度和可衡量性。此外對失眠患者的入組標準不同，也降低了研究的可重復性和可比較性。

2.2 其他傳統醫學療法

除針灸外，其他傳統醫學非藥物療法還包括推拿、足浴和五行音樂療法等。圍剿推拿療法在改善卒中后失眠患者睡眠質量方面或優于單純西藥治療。謝宇鋒等[52]觀察圍剿推拿療法對卒中后失眠患者睡眠質量的影響，利用阿森斯失眠量表評分[53]來評估睡眠質量，相較于使用失眠藥物的對照組，使用推拿療法的研究組患者治療前后評分的差別更大，兩組間差異有統計學意義(P<0.05)。在一項研究中，研究組(34例)給予卒中后失眠患者柴胡加龍骨牡蠣湯加減方足浴治療，對照組(34例)給予溫開水(加入食用色素至中藥色)足浴治療，應用7 d后，研究組PSQI評分較治療前改善(P<0.05)，且研究組在治療前后PSQI評分的差別大于對照組(P<0.05)[54]。在另一項研究中，接受耳穴埋豆聯合五行音樂療法的卒中后睡眠障礙患者治療前后PSQI明顯大于單獨使用耳穴埋豆或五行音樂療法，差異均有統計學意義(P<0.05)[55]。關于太極拳對卒中后失眠的療效現有研究尚不能明確[56-57]。

綜上所述，針對卒中后失眠，不同的非藥物療法各有特點。未來還需要針對卒中后失眠的客觀評價指標、干預方法進行更多高質量研究，為建立規范化治療體系奠定基礎。