合成生物學科技發展飛速

祖卓紅

1 合成生物學定義

合成生物學（SB）是Hobom B于1980年間提出，是生物科學的分支學科。就研究方法、研究方向而言，它與傳統生物學的區別在于：研究方向是通過解剖生命體來研究其內在結構的辦法；研究方法則是從最基本的生物要素開始一步步地建立生物零部件，它與基因工程相結合，把一個物種的基因延續、改變并轉移到另一物種——其目的在于建立人工生物，讓它們像電路一樣運行。合成生物學的應用領域有生物科學、生物工程等。

人類正面臨重大技術革命。人工智能（AI）與生物技術相融合（物理作用）或/和起“化學反應”，開辟了從前科學家們認為不可能的研發路徑，從而有可能徹底改變醫學發展軌跡。當今，有關基因編輯、數字健康和AI等健康技術的新見解層出不窮。醫學已完全具備預測、預防（基于風險預測）、個性化和參與功能。有關人體遺傳學、精準醫學和個性化醫學的知識見解，給醫療保健領域帶來了重大變化。AI通過查詢醫療記錄、設計治療方案、加速醫學成像和創造藥品，深刻改變了傳統意義上的醫療保健，例如規律成簇間隔短回文重復系統（Crispr）基因編輯工具或信使核糖核酸技術（一些獲權緊急使用的新冠疫苗就是利用此技術研制成），基因組信息在免疫基因組學或創新成像與基因組學的結合等領域的運用；遠程醫療在病人護理領域，以及AI在醫療健康和數據使用等領域的進一步發展。

2 合成生物學技術與成果

2.1 基因編輯

2.1.1 基因編輯投入應用

人們對Crispr基因編輯技術寄于厚望：它有望讓人類擺脫嚴重的遺傳疾病?；蛲蛔冊诜纸饷撗鹾颂呛怂幔―NA）過程中，導致錯誤的可能性妨礙了這項技術的廣泛應用。目前，這種風險不可能降至最低。在此背景下，美國科洛薩爾公司通過編輯亞洲象的DNA，來復活猛犸象的想法令人好奇。事實上該想法獲得了風險投資并正在實施。猛犸象一旦順利誕生，必將提升上述技術的可信度。其前景更清晰的方向是：培育包含人類細胞的動物。2021年春季，美國索爾克生物研究所培育了一只怪物：將人類細胞植入了獼猴胚胎。轉基因動物（尤其是轉基因豬）可用于器官捐獻，可緩解目前器官嚴重不足的問題。紐約大學蘭貢醫療中心2021年成功地將基因編輯豬的腎臟植入病人體內。美國聯合治療公司表示，2022年開始將大規模生產這種器官。

2.1.2 人體內的“基因剪刀”

被稱為“基因剪刀”的Crispr在2020年首次取得了臨床勝利：它似乎成功治愈了患有遺傳性血液疾?。ㄦ湢罴毎载氀颚滦偷刂泻Ｘ氀┑幕颊?。不過，治療過程都是在實驗室培養皿中進行的：從患者體內取出有缺陷的造血干細胞，對其進行編輯。然后將這些細胞重新注入患者體內?，F在，科學家們直接在患者體內利用Crispr進行基因編輯，在幾項小型研究中，該操作減少了一種有毒的肝臟蛋白質的數量，適度改善了遺傳性失明患者的視力。

2.2 基因組學

2.2.1 基因療法

目前，基因組學——對人的基因或DNA的研究將占據核心位置。未來的工具和技術可以根據人的基因、指紋、環境和生活方式來治療疾病。多模態數據（如遺傳信息、影像學、數字病理學）的使用，將能準確地檢測疾病狀況和進展，使治療高效、低成本。例如精準醫學治療癌癥將利用生物標志物的檢測方法，從而使診斷結果更準確——成為最有效、安全的治療方法。各種Crispr基因編輯工具的基因治療臨床試驗，將繼續獲得成功，如若最終都能通過安全和療效測試，那么它將成為可靠的治療方法。

個性化的精準醫療面臨著諸多挑戰：首先，必須確定疾病的遺傳原因，接著迅速、準確地做出基因診斷。一旦做出診斷，如果已存在基因療法，那么以后的挑戰就是：讓所有可能需要基因療法的病人，都能享受到醫療資源。醫學研究人員將遺傳學研究成果運用到臨床實踐時，必須做到十分精準、謹慎的態度。進而促使該成果像AI一樣不斷向前發展。同時，非常謹慎地剖析相關信息。

2.2.2 人工智能保姆——人造子宮

迄今為止，典型人類發育的生理機能仍是謎。出生率低下是當今世界全球性問題。人造子宮可減輕生育對女性及其職業生涯帶來的痛苦、風險和代價。2019年中國科學院動物研究所，在人造子宮里把猴子受精卵培養到原腸運動階段——世界首次把靈長類動物體外胚胎培養到此階段。同年，荷蘭科學家為挽救早產兒而研發人造子宮。2020年3月以色列科學家將一批超100個老鼠胚胎，培養到高級胎兒階段。

中國蘇州科學家研發了一個人造子宮——讓小鼠胚胎在人造子宮內的培養液里生長。機器人保姆可對胚胎進行識別和跟蹤；通過不同鏡頭迅速切換而拍攝低倍或高倍超清圖像。AI具有許多功能，如幫助設備檢測出胚胎的最細微變化跡象，并對二氧化碳、培養液和環境輸入進行微調；可根據健康狀況和發育潛力對胚胎進行排名，若胚胎出現重大缺陷或死亡，則發出把該胚胎從宮內去除的信號；使設備可發現人類忽視或不能看到的新現象顯示出來，進而起著加速體外長時間胚胎培養技術優化和迭代的作用。

2.2.3 DNA膠囊

利用DNA加工成微型膠囊，實現藥物“指哪打哪”的目的。日本東北大學和東京工業大學的研究團隊研制成由不同類型DNA組成的微型膠囊——只有與體內特定細胞產生反應，方可釋放內部的藥物成分。未來有望用于癌癥治療等領域。該膠囊是約數十微米的中空球形結構，把2種不同結構的DNA組合成膜狀——膠囊材料。把只能與特定物質產生反應的分子附著在DNA上，構成只有滿足特定條件下方可打開膠囊的機制，例如治療癌癥時只將藥物成分送到癌細胞內，從而達到降低副作用的療效。

只要修改構成DNA分子的組合，就可改變膠囊的形狀。與同樣用于膠囊的磷脂相比，它更便于設計。此前的DNA膠囊研發存在“內部不完全中空”等課題。如果表面附加多種不同的分子，也有可能依據復雜條件來打開膠囊。該技術將有助于“分子機器人”的登場。后者能區分人體內各種各樣的狀態而進行高水平的反應，進而用于治療等方面。

2.3 轉基因豬器官移植人體試驗

2.3.1 轉基因豬腎臟移植人體手術

為了此后進行患者相同移植的演練，美國亞拉巴馬州的外科醫生將一對轉基因豬腎臟，移植到一個腦死亡男子體內。事實上供體器官嚴重短缺且無真正緩解跡象。2021年9月紐約大學的外科醫生將轉基因豬腎臟移植到一個腦死亡患者身上，以觀察移植后的運行情況。

科學家需要詳細了解在不危及患者生命前提下如何檢驗植入器官。洛克醫生模仿了人體器官移植方法，把從豬“供體”摘除的2個豬腎臟，移植到腦死亡者體內。在患者的身體與生命維持系統被切斷以前，豬腎臟竟存活了3天多，未出現即時排斥反應的跡象。這是重要發現之一。

此前，人們不清楚豬腎臟的血管能否承受人血管的沖擊力，現在則明白了：一個豬腎臟被摘除時受損傷，無法正常工作。豬身的病毒沒有感染受體，受體的血液中沒發現豬細胞。上述一系列移植試驗是科學家掌握了編輯豬基因技術，使得豬器官類似人器官而成為希罕的人器官移植“供體”。這是人器官移植“供體”的突破，成果喜人。

2.3.2 轉基因豬心臟移植人體手術

戴維·貝爾特，男，57歲，心力衰竭、心律不齊，不適宜人心臟移植或安裝心臟起搏器。當今，人體器官移植供體嚴重短缺。因此科學家一直試圖利用動物器官替代。此次貝爾特的心臟移植手術選用不大可能被人排斥的轉基因豬心臟（豬體的10個基因已改變了），并獲得了美國食品和藥物管理局（FDA）的緊急授權、批準移植。馬里蘭大學醫療中心接受世界首例高度實驗性的轉基因豬心臟移植手術7h的貝爾特，幾天后開始恢復。術后他一直佩戴支持新心臟的心肺機，手術后約12天才撤掉。他一天天地恢復，持續數周，情況良好。許多人稱贊該手術是合理的，沒有別的選擇，否則患者勢必死掉。這是一項醫學突破。也有專家稱只有在確保它們（指“供體”，如：豬）不遭受不必要的傷害的情況下，才能把經過基因編輯的豬器官移植人體內。

2.4 人工抗體

2.4.1 抗體成像技術或加速疫苗研發

通過分析高分辨率圖像，計算機可快速預測抗體中氨基酸的序列。這可將疫苗研發過程中檢測抗體反應時間縮短數月并提供捷徑?？乖ㄈ缧鹿诓《镜拇掏坏鞍祝┦且呙绲年P鍵組成部分，它會導致疫苗系統產生一系列針對它們的抗體，其中一些抗體的作用大于其他抗體。分析接種疫苗所產生的“瞄準目標”的有用抗體與“偏離目標”的較少用途抗體的比例，可優化疫苗，使疫苗反應朝著保護性更強抗體的方向傾斜。

通常對產生抗體的β細胞個體的DNA測序?；谶@些序列生成抗體，然后對這些抗體的結構進行成像，以預測它們與抗原結合的地點。更快的方法是：利用低溫電子顯微鏡技術對冷凍的抗體結構進行成像；并設計了一種計算機算法，可根據抗體結構迅速預測其氨基酸的序列。用艾滋病病毒抗原給恒河猴進行接種，使它產生抗體。然后從2只猴身上抽取血液，并將每份樣本與艾滋病病毒抗原混合放置一夜。次日對每份樣本中與抗體結合的抗原進行批量成像，從而繪制出圖譜——顯示樣本中不同抗體的結構，它們是如何與抗原結合的。隨后聚焦于每只猴體內的一種抗體，并利用計算機算法將該抗體結構與已知的猴體內的抗體序列庫進行比較。這樣就可找到與該結構最佳匹配的現有序列。根據預測出的序列制造抗體，并確認抗體結構與原始圖像中的結構相符。合成的抗體與抗原結合的方式也與最初被成像的抗體一樣。這是疫苗設計和依賴抗體療法的變革性工具。

2.4.2 用人工抗體對抗傳染病

被稱為單克隆抗體的實驗室制造抗體，徹底改變了某些癌癥和自身免疫性疾病的治療方法。但在對抗傳染病方面取得的成功有限。近兩年情況發生了變化，因為單克隆抗體在對抗新冠病毒和其他威脅生命的病原體（包括呼吸道合胞病毒、艾滋病病毒和瘧疾原蟲）方面取得了成功。

2.5 AI醫治癱瘓妙手回春

2.5.1 AI醫治受傷脊髓

相對于特斯拉和太空探索技術公司，埃隆·馬斯克的“神經連接”公司沒那么出名。然而，后者的愿景目標至少像他的其他項目一樣雄心勃勃：“AI和人類精神共生”。該公司計劃2022年在人腦中植入芯片。這樣，脊髓受傷患者將因此得以再次活動癱瘓的四肢。馬斯克說：我越來越確信這是可能的。其理念是：將腦神經組織連接到計算機上，通過技術手段再連接到受傷部位的神經組織。為了把腦神經組織和計算機連接起來，必須在頭部鉆一個直徑2cm的洞。然后植入芯片（見圖1），用微米級的線與神經細胞連接起來。這些線非常細、靈活，人手無法操作。于是該公司研制了可精確安裝芯片的機器人。芯片用的電極“數量很大”——100根線、3100個電極。

2.5.2 清華“人工脊髓”助截癱患者康復

在手術中植入人工脊髓系統，通過智能優化調控與針對性康復訓練，幫助截癱患者逐步恢復自主運動功能，實現自主站立、手持助行架自主行走……，一名因車禍截癱的患者，在清華大學研發團隊的幫助下得以重新行走。

脊髓損傷被稱為“不可逆轉的難題”，它阻斷了大腦與外周神經系統間溝通的“橋梁”，幾乎所有脊髓損傷患者都伴隨著不可逆的四肢或雙下肢截癱，無法正常生活和從事體力勞動。2021年起，清華神經調控國家工程研究中心與北京清華長庚醫院等團隊聯合開展了脊髓損傷患者的臨床試驗，使人工脊髓系統在截癱患者體內發揮功效。團隊在患者脊髓硬膜外植入了高密度刺激電極陣列，并對脊髓區域與下肢和軀干運動相關的神經進行節律性序列刺激，使其重新構建運動指令?！熬拖耠娎|斷裂后無法繼續通信，人工脊髓系統通過電刺激幫助患者恢復神經固有的環路功能，將患者發出的運動信號傳遞到損傷部位?！?/p>

研究人員介紹，神經溝通的“橋梁”接通后，人工脊髓系統便發揮智能調控作用，根據患者的運動表現優化調控策略，實時調整控制參數，自由切換多種運動模式，讀懂患者的運動需求。經過一段時間的康復訓練，患者的恢復效果大幅提升，逐漸重拾了自主站立與行走等運動功能。這位人工脊髓受試者在清華園展示了康復治療效果：他從輪椅上緩緩起身，手持助行架一步一步自主向前行走。這一創新技術為脊髓損傷患者的康復開辟了一條新路。

2.5.3 神經刺激儀顯威力

迄今尚沒有能夠治愈脊椎損傷的理想療法。3位（分別是29、32和41歲）男性，都是騎摩托車事故造成胸椎受傷，下半身徹底癱瘓。醫生給他們植入神經刺激儀（由AI軟件控制）的原型機后，不到1h患者就可邁腿走路。接著的6個月里，通過使用帶觸摸屏、平板電腦的神經刺激儀的頻繁、規律地刺激神經和肌肉，從而產生反應做出動作。這樣，患者可進行較高級的活動能力，如散步、騎車、游泳等。

脊髓徹底損傷后，大腦的信息無法傳到神經。有人試圖借助于植入設備發出寬電場，經由脊柱后部刺激神經來幫助患者行走。這樣只能控制慢性疼痛。于是醫生改進神經刺激儀：信號從脊柱兩側進入脊柱。這樣就可以精準地激活特定的脊髓部位。接著又設計了AI算法，可指示神經刺激儀的電極發出信號，從而以適當的順序刺激、控制軀干和腿部肌肉的單個神經。有關軟件是根據病人的解剖結構量身打造的。

2.6 一些合成生物學運用實例

2.6.1 合成生物學改變重癥治療

合成生物學有可能徹底改變醫學，例如：協助早期發現疾病，修復有缺陷的基因或殺死癌細胞。如今醫生已能從病例中看出：疾病確診得太晚，往往因為缺乏對人體整體狀況的了解。因此，來自6國的130位科學家正首次將372億個身體細胞可視化繪制成一張圖譜。眼下即將取得突破性進展。該圖譜將幫助醫生更好地了解人體的運作方式，從而可更早地診斷疾病。另一個應用實例：基因剪刀是醫學界的里程碑。它帶來了以完好的基因替代有缺陷基因的可能性，使人類朝著治愈癌癥和糖尿病等嚴重疾病的愿景更邁進一步?？茖W家正不斷發展這些技術，從而減少治療時間。未來不需要用藥物治療疾病，細胞將直接被重新編輯。人工授精時也可修改干細胞，為了“生產設計嬰兒”。合成生物學可在受精之前就降低罹患諸如心臟病、成年發病型糖尿病等疾病的可能性。

2.6.2 人心臟細胞培育的人造魚

2012年美國埃默里大學和哈佛大學研究團隊利用大鼠細胞培育成了類似水母的生物混合體。4年后利用同樣程序培育成了人造黃貂魚。接著，首次利用人干細胞的心肌細胞負責健康的心臟內產生收縮，從而產生心跳——培育了自主的生物混合裝置（機械斑馬魚）。后者的兩側各有2層心肌細胞——像人心臟的肌肉一樣：當一側收縮時，另一側就舒張。往復過程推動魚在水中游動了100多天。通過利用2層肌肉之間的心臟機電信號，又再現了一個循環。在這個循環中，每次循環都對相反側舒張的自動回應。其結果凸顯了心臟等肌肉泵的反饋機制的作用。

除了各層肌肉細胞，還研制了一個自主的調速節點——充當人造魚的起搏器。起搏器與2層心肌細胞一起，使尾部產生一系列連續、自發和有序的運動，類似心臟運動。由于2個內部起搏機制，人造魚運動更快、游得更好、更長壽。這提供了一個研究“作為心臟節律管理的治療學目標的機電信號，并認識竇房結功能障礙和心率失常的病理生理學”的模型。人造魚游動一個月后，肌肉收縮幅度、最大游泳速度和肌肉協調性都得到了改善，其健康、心肌細胞隨年齡的增長而成熟，其游泳速度比得上真正野生斑馬魚。團隊計劃在此基礎上研發培育更復雜的生物。

2.6.3 人工牙釉質

人的牙釉質特性在于結構，它是由大量緊密排列的磷酸鈣簇組成，通過電子顯微鏡才可看到，在壓力下略微壓縮、不破碎，整體結構堅固。它堅固略有彈性，是最堅硬的人體組織。它的韌性與彈性互相完美結合。人體無法再生牙釉質。

顯然，復制、人工合成它難度極大。以前采用蜂蠟、陶瓷、樹脂基材料來修復壞牙、齲齒?？茖W家將磷酸鈣簇與聚合物鏈相結合，采用了嚴格的生物相容性化合物，研制成人工牙釉質。進而研制成“智能牙齒”，齒內含有傳感器，借助于藍牙連接到智能手機上，從而可檢測佩戴者的呼吸、口腔細菌等異常情況。這樣，將補牙填充材料提升到新水平，以及具有用作加固嚴重骨質疏松的骨頭和斷裂的骨頭、加工心臟起搏器的潛力。

2.6.4 混合藥物使蛙腿斷后再生

眾所周知，蝌蚪尾巴、幼小青蛙腿斷后可以再生，但成年青蛙的腿斷后則不能再生。然而，隨著科技的飛速發展，顛覆性奇跡發生了：成年青蛙的腿斷后，往腿斷傷口敷上蠶絲凝膠，并注入5種具有再造功效的化學物質的醫治，精心養護一段時期后，傷口上逐漸長出了新腿，具有類似于原腿那樣的移動和感知。為了研究肢體再生的潛力，研究人員設計了由硅酮外套和蠶絲內襯構成的小型圓柱“生物帽”、把加工好的蠶絲與水凝膠聚合物相結合等養護措施。

研究人員切除了115只非洲爪蟾的右后腿，分成3組：第一組蛙的傷口佩戴（只帶一天就摘掉）生物帽，帽里含有5種具有細胞再生功效藥物混合物；第二組蛙的傷口佩戴（只帶一天就摘掉）生物帽，帽里不含藥物混合物；第三組蛙的傷口沒有任何治療。18個月試驗的結果：第一組蛙的腿長出了具有指狀結構的新腿。蛙能用新腿站立、游泳和蹬墻。新腿的神經、血管和骨骼的模式基本與原腿相似。用一根細的剛毛刺刺蛙腿的尖端，其反應的力基本與原腿的反應力相似，——證明再生腿的神經的運作正常。第二、三組蛙腿傷口長成細長、無結構的組織瓣（突刺）。第二組蛙腿傷口長出了稍長的突刺。當第二組蛙腿的突刺受刺時的敏感反應性較強，第三組蛙腿則沒有反應。

3 小結

AI與生物技術相融合（物理作用）或/和起“化學反應”，開辟了從前科學家們認為不可能的研發路徑，從而有可能徹底改變醫學。這一創新科技領域姑且稱之為“合成生物學”。長江后浪推前浪，合成生物學后于傳統生物學，遠勝于傳統生物學，它的面世就展現了非凡功效與潛力，其對生物學的貢獻、發展前景無限量！

事物要一分為二看待，合成生物對人類而言利遠遠大于弊。然而“許多時候，科學家因被激情沖昏頭腦而沒有意識到，哪怕一個最微小的錯誤都會釀成災禍?！犊赡軐е氯祟愇拿飨У牧N方式》一文明確指出：生物技術（包括合成生物）災難就是導致人類文明消失的六種方式之一” 。

10.19599/j.issn.1008-892x.2022.03.010

參考文獻

[1] 從混亂中產生一個新世界[N].參考消息，2022—1—26（7）.

[2] 2022年，這些技術有望深刻改變醫學[N].參考消息，2022—1—29（7）.

[3] 人工智能保姆可照護胎兒[N].參考消息，2022—2—（17）.

[5] 美醫生嘗試轉基因豬腎移植[N].參考消息，2022—1—2（27）.

[6] 豬心臟移植手術引發倫理爭議[N].參考消息，2022—1—1（311）.

[7] 抗體成像技術或加速疫苗研發[N].參考消息，2022—1—2（27）.

[8] 2021年全球十大關鍵技術趨勢[N].參考消息，2022—1—1（28—9）.[9] 清華“人工脊髓”助截癱患者康復[N].北京日報，2022—6—23（7）.

[10] 2022年，這些技術有望深刻改變醫學[N].參考消息，2022—1—2（97）.

[11] 科學家用人心臟細胞育出人造魚[N].參考消息，2022—2—1（411）.

[12] 新材料讓人工牙釉質更近實物[N].參考消息，2022—2—（811）.

[13] 導致人類文明消失的六種可能[N].參考消息，2022—6—2（311）.