六味地黃丸治療絕經后骨質疏松癥療效和安全性的Meta分析

匡浩銘，楊張琪，彭志飛，戎寬，匡建軍

(1.湖南中醫藥大學，湖南 長沙 410208；2.湖南省中醫藥研究院，湖南 長沙 410006)

絕經后骨質疏松癥(postmenopausal osteoporosis，PMOP)是一種增齡性疾病，需要長期治療，會給家庭和社會帶來嚴重負擔[1]。該病與中醫學中的“骨痿”最為接近，其發生與肝、脾、腎最為密切，治療多從腎虛、脾虛、血瘀進行辨證，其中肝腎陰虛證較為多見[2-7]。六味地黃丸為治療肝腎陰虛證的經典方劑，常被用于治療PMOP肝腎陰虛證[8-10]，但其療效和安全性尚無高等級的證據支持。為此，我們采用循證醫學方法對六味地黃丸治療PMOP的療效和安全性進行了評價，現總結報告如下。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索應用計算機檢索中國知網、萬方數據庫、維普網、Cochrane Library、PubMed中有關六味地黃丸治療PMOP的隨機對照試驗文獻，檢索時限均為2012年5月31日至2022年2月31日。中文檢索詞為絕經后骨質疏松、六味地黃丸，英文檢索詞為Liuwei Dihuang Pills、postmenopausal osteoporosis。

1.2 文獻篩選

1.2.1文獻納入標準 ①研究類型為隨機對照試驗；②研究對象為PMOP患者；③治療組干預措施為口服六味地黃丸(或以六味地黃丸為基礎適當加減)，對照組干預措施為口服西藥，2組均可聯合其他相同的治療措施；④結局指標包括疼痛視覺模擬量表(visual analogue scale，VAS)評分，L2～L4骨密度，血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)含量，并發癥發生率。

1.2.2文獻排除標準 ①重復發表的文獻；②數據不完整的文獻；③無法獲取全文的文獻。

1.3 數據提取和納入研究的偏倚風險評價由2位研究者根據文獻納入和排除標準進行文獻篩選、數據提取及納入研究的偏倚風險評價，出現分歧時通過與第3位研究者協商解決。納入研究的偏倚風險評價采用Cochrane偏倚風險評價工具[11]。

1.4 數據統計采用RevMan5.3軟件進行數據統計分析。治療后疼痛VAS評分、L2～L4骨密度和血清ALP含量均以MD作為綜合效應量，并發癥發生率以OR作為綜合效應量。若納入合并分析的各研究之間異質性較低(P≥0.100，I2≤50%)，則采用固定效應模型Meta分析；若納入合并分析的各研究之間異質性較高(P<0.100，I2>50%)，則采用隨機效應模型Meta分析。Meta分析檢驗水準α=0.05。采用漏斗圖分析發表偏倚情況。

2 結 果

2.1 文獻檢索及篩選結果共檢索到478篇相關文獻，經過逐層篩選最終納入10篇文獻[12-21]，均為中文文獻。文獻篩選和結果見圖1。

1)478篇文獻分別來源于萬方數據庫(n=189)、中國知網(n=232)、維普網(n=54)、Cochrane Library(n=2)、PubMed(n=1)。

2.2 納入研究的基本特征納入的10項研究共涉及1102例患者，治療組和對照組各551例。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的偏倚風險評價結果納入研究的偏倚風險評價結果見圖2。

圖2 納入研究的偏倚風險評價結果

2.4 Meta分析結果

2.4.1治療后疼痛VAS評分 6項研究[12-14,19-21]報告了治療后的疼痛VAS評分，各研究之間的異質性較低(P=0.180，I2=34%)。固定效應模型Meta分析結果顯示，治療組的治療后疼痛VAS評分低于對照組[MD=-1.03，95%CI(-1.29，-0.77)，P=0.000]。見圖3。

圖3 治療后疼痛視覺模擬量表評分的Meta分析森林圖

2.4.2治療后L2～L4骨密度 5項研究[12,17-20]報告了治療后的L2～L4骨密度，各研究之間的異質性較高(P=0.000，I2=81%)。隨機效應模型Meta分析結果顯示，治療組治療后L2～L4骨密度高于對照組[MD=0.06，95%CI(0.02，0.09)，P=0.003]。見圖4。

圖4 治療后L2～L4骨密度的Meta分析森林圖

2.4.3治療后血清ALP含量 4項研究[15-16,19-20]報告了治療后的血清ALP含量，各研究之間的異質性較低(P=0.550，I2=0)。固定效應模型Meta分析結果顯示，治療組治療后血清ALP含量低于對照組[MD=-18.02，95%CI(-32.61，-3.43)，P=0.020]。見圖5。

圖5 治療后血清堿性磷酸酶含量的Meta分析森林圖

2.4.4并發癥發生率 5項研究[12,14,18-20]報告了并發癥發生率，各研究之間的異質性較低(P=0.770，I2=0)。固定效應模型Meta分析結果顯示，治療組的并發癥發生率低于對照組[OR=0.45，95%CI(0.23，0.90)，P=0.020]。見圖6。

圖6 并發癥發生率的Meta分析森林圖

2.5 發表偏倚分析結果基于治療后L2～L4骨密度的發表偏倚分析結果顯示，5項研究的分布不完全對稱，不排除存在發表偏倚的可能(圖7)。

圖7 基于治療后L2～L4骨密度的發表偏倚漏斗圖

3 討 論

本研究共納入10項隨機對照試驗，最大的樣本量為240例、最小的樣本量為60例。從Meta分析結果來看，治療組治療后的疼痛VAS評分、血清ALP含量及并發癥發生率均低于對照組，L2～L4骨密度高于對照組。這提示六味地黃丸治療PMOP的療效和安全性均優于西藥治療。六味地黃丸是治療肝腎陰虛證的經典方劑。方中熟地黃、山藥、山茱萸三藥稱為“三補”，茯苓、澤瀉、牡丹皮三藥稱為“三瀉”；六味藥合用，三補三瀉，以補為主，肝、脾、腎三陰并補，以補腎陰為主?，F代醫學研究表明，六味地黃丸可改善骨密度，對骨骼特異性靶標具有生物活性[22-24]。

從偏倚風險評價結果來看，本文納入的10項隨機對照試驗偏倚風險均較高。在隨機序列生成方面，10項研究大多較為規范；在分配隱藏方面，僅3項研究提及分配隱藏，并使用密封信封，其余7項研究均未提及分配隱藏；在盲法的實施方面，由于中藥的特殊性，很難對受試者和試驗人員施盲，本研究中僅2項研究說明采用盲法，4項研究明確說明未實施盲法、4項研究未說明是否實施盲法；在結局指標完整性和選擇性報告結果方面，10項研究均提供了完整數據，但所有研究均未公開研究方案，所以無法確定是否有進行了結果的選擇性報道；根據文獻中的內容，10項研究均無法判定其存在其他偏倚的可能。

現有的證據表明，六味地黃丸治療PMOP的療效和安全性均優于西藥治療。但由于納入研究的偏倚風險較高，所得結論還有待今后開展符合循證醫學規范的臨床試驗來驗證。