乳房假體包膜攣縮發生危險因素及預防措施的研究進展▲

韋業剛 馮韋麗 覃舒婷 唐 茜 莫軍揚

(柳州市人民醫院乳腺甲狀腺一病區，廣西柳州市 545000)

【提要】 乳房包膜攣縮是乳房假體植入隆乳術或乳房重建手術后常見的并發癥之一。包膜攣縮會造成乳房外形改變及疼痛，嚴重影響手術效果，是造成患者再次手術的主要原因。包膜攣縮的發生機制仍未完全明確，相應的預防措施也存在較多爭議。本文就乳房假體包膜攣縮發生的危險因素及預防的研究進展做一綜述，為降低乳房包膜攣縮發生率，以及提高患者手術效果與生活質量提供參考。

近年來，隨著乳房假體植入物工藝的不斷改善，假體植入在隆乳術及乳房重建手術中的應用顯著增加。包膜攣縮是乳房假體植入手術后常見的并發癥之一[1-2]，包膜攣縮的形成是一個漸進的過程，隨著時間的推移其發生率逐漸增加。異物反應是乳房假體植入后的一種自然反應，隨著時間的推移，促炎細胞數量減少，成纖維細胞在假體周圍聚集形成一個包膜囊。正常情況下，包膜囊又軟又薄，不會影響乳房的形狀。但在某些因素作用下會發生過度異物反應，導致包膜組織過度增生、增厚、收縮，稱為包膜攣縮[3]。攣縮的包膜在組織學上呈三層結構：內層富含中性粒細胞、巨噬細胞等，主要參與假體周圍的炎癥反應；中間層由疏松結締組織構成，富含肌成纖維細胞，表達多種促纖維化因子，在包膜攣縮中發揮重要的作用；外層為致密結締組織，富含膠原蛋白。研究發現，隆乳術后包膜攣縮發生率在5%～19%之間，而乳房重建手術后包膜攣縮發生率更高，為19%～25%[4]。包膜攣縮會造成乳房外形改變及疼痛，嚴重影響手術效果，常導致再次手術或者多次手術，給患者身心帶來巨大的痛苦[5]。有學者將隆乳術后包膜攣縮分為4級[3]：Ⅰ級指與正常乳房一樣(完全自然)；Ⅱ級(輕度)指乳房輕度變硬,假體可捫及，但外表看不出；Ⅲ級(中度)指乳房中度變硬,假體容易捫及，且易看到；Ⅳ級(重度)指乳房嚴重變硬、疼痛，扭曲變形較顯著。目前包膜攣縮形成的確切病理生理機制及預防措施尚不完全明確，本文就乳房假體包膜攣縮發生的危險因素及預防措施做一綜述。

1 包膜攣縮發生的危險因素

1.1 假體選擇 假體根據表面紋理，可將假體分為毛面假體和光面假體。研究發現，假體植入物的表面紋理是包膜攣縮發生的危險因素，光面假體植入物的包膜攣縮率較毛面假體植入物更高[6]。另外，假體植入物的尺寸較小(<350 cc)也是包膜攣縮發生的危險因素[7]。其原因可能是假體重量和體積的增加會拉伸包膜囊，減少包膜囊緊繃及攣縮的發生；另一個原因可能是較大的假體植入物通常放置在具有較高體重指數的患者體內，這些患者擁有更良好的假體植入空間和更多的軟組織覆蓋，這可減少包膜攣縮的發生率。而假體的形狀(圓形或解剖形)對包膜攣縮的發生率無明顯影響[8]。

1.2 手術操作 假體植入過程中的手術操作對包膜攣縮的發生也會產生影響：(1)手術切口的選擇。目前臨床上隆乳術常用的切口有乳暈切口、乳腺下皺襞切口及腋下切口，選擇乳暈切口的患者發生包膜攣縮的概率較選擇其他兩個切口的患者更高，因為選擇乳暈切口時容易損傷乳腺導管,可能會引起假體周圍感染，增加包膜攣縮的發生風險[9]。(2)假體植入的平面。目前常用的假體植入解剖位置有乳腺后平面、胸大肌下平面、肌筋膜平面，乳腺后平面因解剖位置的自然性良好而成為假體安置的標準位置，該解剖平面的手術操作相對簡單，但是有研究表明該解剖平面的包膜攣縮發生率較高，選擇胸大肌下平面及肌筋膜平面植入假體可以減少假體外露，減少包膜攣縮的發生率[10]。(3)手術后血腫形成、手套滑石粉等異物殘留也會增加包膜攣縮的發生風險[7]。

1.3 細菌感染及生物膜 細菌感染是乳房假體植入術后常見的并發癥之一，大多數患者的感染發生在術后1個月后，表現為持續性的慢性炎癥。手術部位細菌感染會導致包膜組織過度增生、收縮，包膜攣縮的發生風險增加[11]。另外，細菌會在假體周圍聚集形成細菌生物膜，刺激假體周圍組織纖維化，促進包膜攣縮形成[5，12]。

1.4 免疫性因素 包膜攣縮的發生與一系列慢性炎癥有關，涉及多種免疫因子。假體植入后周圍包膜纖維組織的沉積和重構取決于多種因素，如炎癥細胞聚集、成纖維細胞向肌成纖維細胞轉化、膠原蛋白沉積和新血管生成等，這些因素的相互作用促進包膜組織纖維化的進程[2，13-14]。肌成纖維細胞是參與包膜攣縮形成的主要細胞之一，具有很強的收縮能力及分泌功能，其分泌的膠原纖維與包膜攣縮緊密相關，膠原纖維過多會引起假體包膜過度纖維化，進而導致包膜攣縮的發生[2，13]。有研究表明，包膜攣縮程度越重，包膜攣縮組織中肌成纖維細胞越豐富[15]。轉化生長因子β(transforming growth factor β，TGF-β)在纖維過度增生過程中扮演著重要角色[16]。在創面愈合早期，TGF-β促進內皮細胞增殖、細胞外基質產生、新生血管生成；在創面愈合后期，TGF-β促進成肌成纖維細胞的分化、活化和增殖，肌成纖維細胞的增加促進了包膜攣縮的發生。研究表明，TGF-β/Smad3 信號傳導通路參與包膜組織纖維化過程，誘導膠原蛋白表達，促進包膜組織纖維化[17]。腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)也是包膜攣縮形成過程中關鍵因子，TNF-α可以誘導成纖維細胞中TGF-β的表達，并影響TGF-β/Smad3信號傳導通路，其表達增加會促進假體包膜攣縮的發生[18]。研究發現，接受抗雌激素治療的乳房重建術后患者的包膜攣縮發生率較低，雌激素可以影響肌成纖維細胞在包膜攣縮中的作用[19]。Toll樣受體4在包膜組織的成纖維細胞及肌成纖維細胞中表達，參與細胞外基質重構和組織修復，同時可增強TGF-β1的敏感性，促進成纖維細胞向肌成纖維細胞的轉化[20-21]。研究發現，Toll樣受體4在肌成纖維細胞中的表達與雌激素受體-β表達有關，Toll樣受體4和雌激素受體-β的相互作用可能參與了肌成纖維細胞的分化和包膜組織的纖維化過程[21]。研究表明，選擇性刺激雌激素受體可以促進肌成纖維細胞的分化，提示雌激素可能通過刺激雌激素受體，與纖維化相關因子相互作用，參與肌成纖維細胞的分化和包膜組織的纖維化[22]。半胱氨酸白三烯是一類炎癥介質，在包膜攣縮發生的過程中也發揮重要作用[23]。Thy1(又稱CD90)在肌成纖維細胞分化和瘢痕組織形成中起重要作用。Hansen等[24]通過電離輻射誘導Thy1過表達可增加包膜攣縮的嚴重程度，降低Thy1表達可減少包膜組織成纖維細胞的數量，顯著降低α-平滑肌肌動蛋白及膠原蛋白水平，減輕包膜攣縮程度。此外，使用鹽霉素可以降低Thy1的表達，并阻止肌成纖維細胞的形成，由此推測，鹽霉素可用于放射性包膜攣縮的治療[24]。

2 包膜攣縮的預防措施

2.1 假體選擇 選擇大小合適的假體，有助于降低包膜攣縮發生的風險。研究表明，光面假體與包膜攣縮形成顯著相關，使用毛面假體可以減少包膜攣縮的發生[7,25]。然而，Cordeiro等[26]的研究表明，毛面假體與間變性大細胞淋巴瘤(anaplastic large-cell lymphoma,ALCL)的發生相關。乳房假體相關性ALCL是一種較為少見的并發癥，可能與細菌感染有關。Hu等[27]研究發現，在乳房假體相關性ALCL樣本中檢測出細菌生物膜，并推測毛面假體有可能是細菌生物膜形成的一個危險因素，未來可以進一步研究假體植入物表面紋理、生物膜及ALCL之間的關系，為包膜攣縮預防提供理論依據。另外，毛面假體雙包膜及術后血腫的發生率較高[28]。因此，假體的選擇還要根據安全性綜合考慮。

2.2 手術操作 術中嚴格遵守無菌操作、處理假體后更換手套、盡量采用無接觸法處理假體以避免外源性細菌感染、采用乳頭罩防護以避免內源性乳房菌群感染等，可減少包膜攣縮的發生。手術切口盡量選擇乳房下皺襞切口及腋下切口，與乳暈切口相比，其對乳腺導管破壞較少，內源性細菌感染風險降低[9]。植入解剖位置可選擇胸大肌下平面或者肌筋膜平面，可以獲得較自然的外觀，包膜攣縮發生率也較低。研究表明，相較于胸大肌下平面或者肌筋膜平面，乳腺后平面引起包膜攣縮及血腫的風險更高[10,29]。術中操作仔細，適當剝離腔隙，腔隙過小會增加包膜囊的張力，可促進包膜攣縮的發生。術后血腫會增加包膜囊張力及感染風險，術中徹底止血，術后放置引流管，有利于預防術后血腫，減少包膜攣縮的發生。然而需要注意的是，留置引流管時間過長也會顯著增加細菌感染的風險，故有學者認為術后第7天應拔除引流管[30]。

2.3 藥物使用

2.3.1 雌激素受體拮抗劑：研究表明，新血管生成與炎癥浸潤程度呈正相關，包膜組織周圍的炎癥反應會促進新生血管生成，同時新生血管生成也是炎癥反應的必要因素[14]。肌成纖維細胞可表達血管內皮生長因子，血管內皮生長因子及雌二醇是強有力的血管生成介質。同時，血管內皮生長因子也是TGF-β1表達和肌成纖維細胞分化的誘導因子[31]。雌激素可以通過調節血管內皮生長因子信號通路影響包膜組織血管的生成及肌成纖維細胞的分化，促進包膜攣縮的發生。研究表明，使用雌激素受體拮抗劑-他莫昔芬可減少肌成纖維細胞的增殖、收縮，抑制TGF-β1的生成，可用于預防假體植入后包膜攣縮[19]。目前國內外對于包膜攣縮組織中雌激素受體的表達情況，以及雌激素受體表達情況與纖維化因子相關性的研究仍較少，需進一步研究。

2.3.2 抗生素：術后感染是乳房重建手術后常見的并發癥，建議在術前預防性使用抗生素預防感染，術后根據手術情況可適當延長抗生素使用時間[32]。雖然抗生素被廣泛用于預防手術感染，但在乳房手術中的使用仍存在爭議的。有學者發現，乳房手術患者術前與術后使用抗生素并沒有顯著降低術后感染的發生率[33]。研究表明，術中使用抗生素沖洗，以降低細菌感染風險，可減少包膜攣縮的發生[29]。然而，有學者認為術中抗生素沖洗并不能降低包膜攣縮的發生率，術中使用抗生素沖洗與使用生理鹽水沖洗的包膜攣縮發生率無明顯差異[34]。目前，全身應用抗生素或者局部使用抗生素沖洗對包膜攣縮發生率的影響仍存在爭議，還需要進一步研究獲取更多的理論支撐。

2.3.3 白三烯受體拮抗劑：炎癥的抑制已成為防治包膜攣縮的研究熱點。白三烯拮抗劑可抑制半胱氨酸白三烯，并推測其對肌成纖維細胞收縮有抑制作用[35]。研究表明，白三烯拮抗劑，特別是孟魯司特和扎魯司特可以預防包膜攣縮的發生[36-37]。有學者在大鼠硅膠假體實驗模型的硅膠假體周圍注射白三烯拮抗劑孟魯司特，12周后，與不注射孟魯司特的大鼠相比，其包膜厚度、膠原蛋白密度均減少，表明抑制半胱氨酸白三烯可以減少包膜攣縮的發生[23]。一項Meta分析結果顯示，白三烯拮抗劑孟魯司特和扎魯司特可以用于預防和治療假體植入后包膜攣縮，但是其臨床療效、安全性和確切機制還有待進一步研究[37]。

2.3.4 A型肉毒毒素：A型肉毒毒素(botulinum toxin type A，BTX-A)作為一種安全、有效的神經毒素，注射方法簡單，副作用少，也可以用于包膜攣縮的預防[38-41]。BTX-A可以抑制包膜組織中成纖維細胞的增殖，從而降低包膜攣縮的風險[38]。TGF-β1可以增強成纖維細胞的活力并抑制細胞凋亡，BTX-A可部分逆轉TGF-β1的作用，抑制成纖維細胞增殖并促進其凋亡[38]。研究發現，BTX-A可以抑制TGF-β1信號傳導通路，抑制成纖維細胞分化及膠原蛋白的合成，進而抑制假體包膜攣縮的進展[39-40]。Zikiryakhodzhaev等[41]給予包膜攣縮患者注射BTX-A，可改善患者的疼痛癥狀及乳房外形，表明BTX-A可用于假體術后包膜攣縮的治療，但是該研究的病例數較少，其結論還有待進一步驗證。

2.3.5 脫細胞真皮基質：包膜攣縮是包膜組織過度增生、纖維化的結果，與炎癥反應密切相關。脫細胞真皮基質(acellular dermal matrix，ADM)可以減少假體周圍纖維化及炎癥反應，從而預防包膜攣縮的發生[42-43]。Salzberg等[44]研究發現，應用ADM進行假體乳房重建手術治療的患者包膜攣縮的發生率僅為0.8%，而且包膜攣縮主要發生在術后的前2年，經更長時間的隨訪后發現包膜攣縮的發生率沒有增加，這提示ADM可減少包膜攣縮的發生。還有研究發現，使用ADM進行假體乳房重建手術可減小假體周圍包膜厚度，使包膜組織中肌成纖維細胞明顯減少，降低包膜攣縮的發生率[45-46]。

3 小結與展望

乳房包膜攣縮是植入性乳房再造術后或隆胸手術后常見的并發癥之一，包膜攣縮的形成是多因素導致的結果，常見危險因素包括生物膜、細菌感染、植入物的表面特性、手術操作和術后血腫等，預防及減少包膜攣縮發生的措施包括選擇合適的假體、注重手術技巧及應用雌激素受體拮抗劑、BTX-A、ADM、白三烯抑制劑等。然而目前關于乳房包膜攣縮發生的危險因素大多是基于廣泛的異質性研究，其確切的機制尚不明確。未來還需要繼續深入研究包膜攣縮的病理生理學特征，為臨床預防與治療提供理論基礎，以降低包膜攣縮的發生率，保證假體隆乳及乳腺癌假體重建患者術后可擁有良好的乳房外形，避免二次手術，提高患者術后滿意度。