神經調節輔助通氣在重癥患者中的臨床應用和存在問題

李志昂， 劉勵軍

在重癥監護病房(ICU)機械通氣是最常見的治療措施之一[1]，其目的是減少患者呼吸功，維持或恢復人體的通氣和換氣功能。機械通氣模式，如壓力或容量支持通氣等均采用氣動觸發的模式，即患者吸氣努力達到一定的壓力或流量閾值時被呼吸機觸發傳感器感應，然后按照預設參數進行輔助通氣。由于呼吸機觸發送氣總是在患者吸氣開始后，可能會出現患者與呼吸機呼吸節律不完全匹配的現象，進而導致患者與呼吸機不同步，這還不包括因呼吸機固有的傳感器靈敏度不佳所導致觸發延遲的問題。長時間的人機不同步不僅會使患者無法從機械通氣治療中獲得最大益處，還會導致呼吸機相關的肺和膈肌損傷。因此，合適的呼吸機模式及參數設置應盡量降低人機不同步的發生率，提高機械通氣治療的有效性，并降低機械通氣相關的肺和膈肌損傷。

早在1976年膈神經活動已經用于動物進行機械通氣，但是直接將電極連接在膈肌上獲得膈肌電信號對于重癥患者來說存在困難[2]。隨著技術的發展，在1999年Sinderby等[3]描述了一種基于膈肌電活動(electrical activity of the diaphragm, EAdi)輔助通氣系統—神經調節輔助通氣(neurally adjusted ventilatory assist， NAVA)，通過在食管中放置帶有垂直陣列式信號采集器的導管，能夠隔絕心臟電活動和食管蠕動、噪聲，以及與電極位置或運動相關的干擾信號，從而能動態實時采集到穩定的EAdi信號；導管通過傳感器模塊與呼吸機相連，呼吸機接收導管所采集的信號并由內部程序處理，當處理后的信號強度達到一定電壓閾值后，呼吸機將予以輔助通氣。通氣過程中呼吸機將按照處理后的信號強度來匹配通氣強度，而信號強度與膈肌電活動強度直接呈正相關。

NAVA依靠監測患者膈肌電活動來輔助通氣，其吸氣期開始在理論上可以與患者接近同步；與傳統的機械輔助通氣模式相比,該通氣模式最主要的優勢是改善患者與呼吸機的同步性。自NAVA問世以來，不斷有學者對其展開相關研究，尤其是近十年來有較多臨床研究?，F對其在重癥患者中的臨床應用進展作一綜述，探討其在重癥患者中應用的優勢及存在問題。

1 NAVA目前在重癥患者中的臨床研究進展

1.1NAVA在重癥患兒中的應用 重癥患兒特別是新生兒、嬰幼兒的呼吸系統解剖結構及生理與成人有明顯不同；嬰幼兒的會厭和喉頭位置高，聲門和環狀軟骨更窄，不但容易引起氣道阻塞，而且氣管插管與呼吸機脫離也相對更困難。另外，嬰幼兒的新陳代謝旺盛，二氧化碳產生較多，氣管導管固有的死腔容量對其影響更大，與傳統模式相比，NAVA理論上更加適合重癥患兒機械通氣的需求。一項前瞻研究[4]結果表明，在新生兒和兒科ICU，與氣動觸發的壓力支持通氣(pressure support ventilation, PSV)相比，NAVA可以改善患兒與呼吸機的同步性和降低氣道峰壓，并且患兒耐受性良好。此后的隨機對照研究[5-6]發現，NAVA對兒童是一種安全可行的機械通氣模式，對有創機械通氣的重癥患兒而言，NAVA通氣模式具有改善人機同步性的優勢，且是一種安全和可行的機械通氣模式。在急性呼吸衰竭患兒中，與氣動觸發的無創PSV相比，無創NAVA既安全可行，也能改善患兒與呼吸機之間的相互作用[7-8]。此外，對于低體質量嬰兒和早產兒，使用NAVA也具有改善氧合等明顯的臨床益處[9-11]。最近的一項研究[12]顯示，NAVA可促進新生兒先天性膈疝患兒拔除氣管插管?？傊?，大量的臨床研究[8]表明，無論是有創還是無創機械通氣，NAVA對于重癥患兒都是安全可行的，且具有提升患兒與呼吸機同步性的優勢，還可以改善呼吸衰竭患兒的臨床結局。

1.2NAVA在急性呼吸窘迫綜合征(AROS)患者中的應用 ARDS患者表現為彌漫性肺損傷，包括肺間質和肺泡水腫，肺內分流增加及死腔增加，以及肺泡塌陷導致肺不張；臨床特征為難以糾正的頑固性低氧血癥。急性呼吸衰竭患者可表現為呼吸驅動力增強，其中ARDS患者在肺通氣過程中所需的吸氣動力更大，因此膈肌運動明顯增強。與PSV比較，NAVA以其獨有的特點為急性呼吸衰竭患者提供更好的肺保護通氣，并且可以改善患者與呼吸機的同步性，避免過度輔助通氣的風險[13-16]。有研究表明，在AROS患者中，NAVA與其他模式相比，依舊具有改善患者和呼吸機同步性的優勢。另外，NAVA可縮短機械通氣時間，并且對重力依賴肺區的通氣有益處[17-18]。但是，目前NAVA模式用于無創機械通氣治療ARDS患者尚缺乏高質量的研究，考慮可能因為ARDS患者大部分氧合情況較差，難以通過無創輔助通氣達到臨床治療目標，進而多數患者需要行氣管插管及有創機械通氣支持，因此限制了無創NAVA模式在ARDS患者中的臨床應用。

1.3NAVA在慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者中的應用 COPD患者由于小氣道和肺泡的結構性改變導致其呼氣相延長和二氧化碳潴留。COPD患者氣體阻滯和肺過度膨脹，縮短膈肌的工作長度，并且改變各部分之間的機械連接，引起膈肌的重塑，這些病理改變損害了膈肌的功能，影響膈肌提升和胸腔的擴張[19-20]。NAVA通過其獨特的機制減少COPD患者觸發延遲，改善患者與呼吸機的同步性，特別是在輔助支持水平較高的情況下具有重要意義[21]。在無創正壓機械通氣時，NAVA模式也能夠明顯改善COPD患者與呼吸機的同步性，即使在COPD急性加重期也是如此，且與吸氣支持水平無關。有研究[22-24]發現，隨著無創通氣支持水平的上升，PSV模式下COPD患者與呼吸機的同步性逐漸下降；而使用NAVA模式這種情況則明顯少見，提示對于需要高水平機械通氣支持的患者，NAVA具有較明顯的優勢。相對于傳統模式，NAVA在有創和無創通氣中都可以明顯提高COPD患者與呼吸機的同步性。由于無創通氣中患者與呼吸機的配合更加重要，所以對于COPD患者而言，NAVA在無創通氣中這種優勢更加具有臨床意義。進一步研究[25-26]發現，NAVA在增加COPD患者肺部背側通氣量和減少死腔方面優于PSV；對于存在較高內源性呼氣末正壓(PEEP)的COPD急性加重患者，PSV模式存在明顯的觸發延遲，且與內源性PEEP水平呈正相關；而NAVA可明顯縮短觸發延遲時間，并減少觸發功。這些研究表明，NAVA可使COPD患者臨床獲益。

1.4NAVA在外科術后重癥患者和其他重癥患者的臨床應用 部分大手術后患者需要在ICU進行加強監護治療以渡過其圍手術期不穩定的階段，患者常常在手術后的初期需要機械通氣治療以維持氧代謝的穩定。研究[27]發現，對于這類患者NAVA較PSV更能明顯地改善患者氧合狀態。Houtekie等[28]則在體質量<5 kg的嬰幼兒患兒心臟手術后，發現無創NAVA可以使患兒獲得良好的無創通氣的同步性。另外，在毛細支氣管炎患者的研究中發現，NAVA減少觸發延遲，改善呼吸機反應時間，并可減少呼吸功[29]。重癥毛細支氣管炎患者無創通氣期間，在NAVA模式下，患者與呼吸機不同步和觸發延遲明顯低于無創壓力控制/輔助模式[30]。對于急性顱腦損傷康復者NAVA也是安全的。與PSV相比，NAVA還能保持腦血流速度、氣體交換和血流動力學的穩定；但對其他急性腦損傷患者，NAVA的臨床價值尚需進一步研究[31]。

1.5NAVA在重癥患者撤機中的臨床應用 當重癥患者病情好轉需要撤離呼吸機支持時，及時的撤離呼吸機對患者有著重要的臨床意義，撤機的延遲將增加呼吸機相關并發癥，但過早的撤機也會導致撤機失敗，增加再插管率和呼吸機相關性肺炎，甚至增加病死率。自主呼吸試驗(spontanenous breathing trial, SBT)是臨床常用的判斷患者自主呼吸功能的有效方法，常采用T管、PSV和持續氣道正壓(continuous positive airway pressure, CPAP)三種方式。一項自身交叉對照研究[32]發現，使用SBT相同的客觀評價標準，NAVA與PSV具有同樣的效果，并且可以減少人機不同頻率，建議可以使用NAVA對撤機患者進行SBT，但該研究樣本量較小，仍需更多研究來證實。在嬰幼兒撤機過程中，NAVA能明顯改善患兒人機協調性，對患兒撤機有較好的應用價值[33]。對于撤機困難的患者，NAVA也可以縮短撤機時間，減少呼吸機使用的天數[34]。最近的一篇薈萃分析[35]指出，與其他呼吸支持模式相比，NAVA可以提高困難撤機患者的撤機成功率。另外，對于慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)合并肺性腦病撤機困難的患者，無創NAVA能提高AECOPD患者人機同步程度和撤機成功率[36]?？傊?，由于NAVA獨特的人機交互機制，對于困難撤機患者而言NAVA將是一個良好的選擇。

1.6NAVA對重癥患者臨床結局的影響 NAVA對需要機械通氣的重癥患者是一種安全可行的模式，可以降低患者與呼吸機的不同步性。早期的研究[37-38]發現其對臨床結局的影響不確定，并提出需要隨機對照試驗來確定NAVA是否影響危重患者的臨床預后。近幾年的研究[18]提示，NAVA不能提高機械通氣治療急性呼吸衰竭患者的存活率。并且也發現與無創PSV相比，接受無創NAVA治療患者的臨床結局沒有進一步改善[39]。由于重癥患者的異質性和治療的復雜性，可能需要根據重癥患者的臨床特征進一步分組(臨床亞群)，然后進行隨機對照試驗來評價NAVA對臨床結局的影響。

2 NAVA臨床應用存在的問題

2.1NAVA的技術性問題 使用NAVA模式需要在食管中放置特制導管以實時采集膈肌電信號，對于導管放置和護理技術需要特別關注。EAdi導管放置刻度采用公式計算，針對個體化患者并不一定能放置在最佳位置，使用過程中由于患者的體位變化發生導管移位是常見的問題；此外，重癥患者給予基礎的鎮痛鎮靜治療也將影響經膈肌神經下傳的沖動，進而減弱膈肌電活動[40-43]。近期研究[44]還報道了1例體質量為373 g嬰兒發生EAdi導管相關胃穿孔事件。最重要的是NAVA模式相對其他模式是一種新型的通氣模式，其觸發和支持原理不同；加之，目前臨床上并未大規模推廣普及，造成大部分臨床醫生對NAVA模式缺乏了解。一項針對ICU使用NAVA影響因素的調查[45]表明，雖然大部分臨床醫生表示對NAVA模式使用的支持，但也表達了對技術的擔憂、信心不足，以及其使用難度高于PSV等問題。故此，高質量NAVA使用的培訓對于臨床醫生的接受度、臨床實踐及其臨床試驗均至關重要。

2.2NAVA的舒適性問題 EAdi導管可經口腔或鼻腔放置到食管中，遠端開口于胃內，不但可以實時采集膈肌電活動信號并且兼有胃管的功能。對于有創機械通氣的患者，為了增加患者的舒適度和治療的依從性，常給予患者適度鎮痛和輕度鎮靜治療，對于這部分患者EAdi導管一般不會增加其不舒適程度。然而，對于無創機械通氣患者，由于顧慮充分鎮痛可能造成患者氣道保護能力的喪失，這部分患者鎮痛常不充分導致EAdi導管影響患者的舒適度，甚至影響患者對NIPPV治療的依從性。但是，目前尚未有針對EAdi導管影響患者舒適性的研究。有研究[46]提示，手術后使用無創NAVA的患者，雖然NAVA模式改善患者與呼吸機的同步性，但卻沒有增加其舒適性。重癥患者睡眠碎片化，快速眼動睡眠的減少，以及正常晝夜節律的喪失，導致患者睡眠質量差和譫妄的發生，影響脫機成功率；而NAVA與PSV比較可以改善快動眼睡眠期的睡眠質量和減少睡眠碎片化指數[47-48]。

2.3NAVA的治療經濟學問題 相對于其他在ICU使用的呼吸機而言，具有NAVA模式的呼吸機要額外配備使用NAVA模式必需的硬件和軟件設備，這就意味著其制造與使用成本相對于其他呼吸機更高。使用NAVA模式的患者需放置一次性使用的導管來獲取EAdi信號，這無疑又增加了額外的開支。但是，Hjelmgren等[49]所做的衛生經濟學模型提示，NAVA和PSV在治療經濟學方面均是有利的，并且顯示使用NAVA降低患者人機不同步的比例，并節省開支。

雖然使用NAVA模式存在技術性、舒適性和經濟性的問題，并且研究也未顯示NAVA對重癥患者臨床結局的改善；但是，NAVA模式可以明顯改善患者與呼吸機的同步性，NAVA的這種明顯優勢可以使患者獲益，特別是對無創機械通氣和困難撤機患者而言可以明顯改善患者的通氣效果，改善氧合，減少呼吸功，以及縮短機械通氣時間。使用NAVA模式的核心在于患者的膈肌電活動，重癥患者疾病本身或外部因素可能會引起膈肌電活動的異常增強或減弱。由于NAVA模式是一種完全自主觸發輔助支持模式，這種模式的局限性就是若患者的膈肌活動過度異常且不穩定，NAVA模式將不得不轉為其他模式進行通氣支持。另外，藥物干預如鎮痛鎮靜藥物、抗焦慮抑郁藥物，甚至肌松藥，以及非藥物干預(如體外二氧化碳清除，橫膈膜牽張術/手動膈膜釋放技術，目標靶向音樂療法等)人為干預膈肌放電配合NAVA模式，可能是將來具有重要意義的研究方向[19,43]。