影像組學在脊柱疾病中的應用

帕哈提·吐遜江，楊來紅，何雄，常玉山，郭輝

脊柱疾病(spinal disease，SPD)是致殘和代價高昂的最常見疾病之一，并且隨年齡的增長患病風險逐漸增加[1]。SPD的種類繁多，一些SPD在影像學及臨床表現上具有許多相似之處(如脊柱感染性疾病，脊柱腫瘤等)，鑒別診斷并提高這類疾病的檢出率和診斷準確性一直是臨床及影像工作中的重點及難點[2]。脊柱成像已經從數字化X 射線攝影(digital radiography，DR)評估發展到計算機斷層掃描(computed tomography，CT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)及正電子發射計算機體層成像(positron cmission computed tomography，PET)，這些成像技術成為臨床工作中診斷和鑒別SPD不可或缺的檢查方法[3]。傳統影像學檢查方法對SPD的診斷準確性各不相同，SPD的鑒別診斷仍具有挑戰性[4]。隨著醫學影像人工智能(artificial intelligence，AI)技術的迅速發展及大數據的日積月累，傳統醫療模式向精準醫學模式的過渡，影像組學(radiomics)逐漸成為量化影像圖像中各類數據及輔助診療疾病的新手段。近年來，包括機器學習(machine learning，ML)、神經網絡(neural network,NN)及深度學習(deep learning,DL)在內的AI 技術在神經系統[5]、呼吸系統[6]、骨骼肌肉系統[7]、心血管系統[8]、消化系統[9]、乳腺[10]、泌尿生殖系統[11]等方面已展開應用。部分文獻也相繼報道了脊柱的精準定位及分割、SPD的診斷及鑒別診斷、治療及預后風險評估的相關研究。本文重點就影像組學在SPD的應用現狀及進展進行綜述。

1 影像組學概述

2012年，影像組學這一概念被荷蘭學者Lambin[12]提出，就是高通量提取醫學影像圖像中定量、特征性信息并分析建模[13]。近年來，影像組學逐漸成為科研工作者研究的熱點。運用影像組學數據所建立的預測性和描述性模型不僅提供了有價值的診斷、預后或預測信息，還實現了對病灶的分割、特征提取和篩選及預測模型的建立。憑借對大量影像數據信息進一步挖掘、預測和分析來輔助醫師做出最準確的診斷[14]。相較于傳統影像學(超聲、DR、CT、MRI及PET)而言，影像組學是一種多學科交叉、各種影像技術相融合的技術。所研究的組學特征必須具備信息量豐富、可重復性及非冗余性三個特性。為了在建模分析時能獲得較為精確的數據并方便用于后續研究，研究者被要求選取可重復性較高且穩定的特征信息[15-16]。

2 影像組學研究的方法及流程

影像組學研究的方法及流程主要包括4 個部分，分別為影像圖像獲取、圖像分割、特征提取和篩選、分類并構建模型[13,16]。

2.1 影像圖像獲取

目前，各種成像設備(如超聲、DR、CT、MR及PET)、圖像采集參數及重建方法具有較大差異性，無統一的圖像數據規范標準。為了盡可能減少不同機型、不同參數差異所帶來的影響及誤差，影像圖像的收集必須采用相同或相似的掃描參數，或使用相關軟件標準化圖像[17-18]。

2.2 圖像分割

圖像分割即識別并勾畫出感興趣區(region of interest，ROI)，如腫瘤、正常組織或其他解剖結構的提取[19]。圖像分割包括人工手動分割、半自動分割及自動分割，其中手動分割的準確性較高。手動分割方法受主觀因素的影響，分割圖像的結果會產生誤差，研究者需盡可能地降低主觀因素，提供準確并可重復性的邊界圖像。目前常用的開源軟件有ITK-SNAP[20]、3D-slicer[21]等。

2.3 特征提取和篩選

特征值提取和篩選主要是選擇有價值的正?；虍惓Ｓ跋駡D像特征信息，包括影像的強度、形狀、紋理特征和變換特征(如小波特征)等。直方圖是用來描述強度特征，并且在該直方圖特征的基礎上，還可以計算常用的統計量，如最大值、最小值、均值、峰度、偏度等；ROI的尺寸和3D形態是形狀特征描述的代表；紋理特征通常是使用一階、二階和高階統計方法來進行量化提取，通過圖像強度離散化方法來定性或定量描述。常使用方差分析選擇法(variance threshold)、單變量特征選擇法(select k best)、最小絕對收縮和選擇算子(least absolute shrinkage and selection operator，LASSO)等方法將特征值進行降維并篩選，以獲得更具有代表性的特征[22]。

2.4 分類與模型構建

首先將患者數據分為訓練集和測試集，然后通過ML對訓練集進行模型學習，常用ML模型包括隨機森林(random forest，RF)、邏輯回歸(Logistic regression，LR)、支持向量機(support vector machine，SVM)等，最后用測試集對預測模型進行性能測試，評測標準常用敏感度(sensitivity，SE)及特異度(specificity，SP)、曲線下面積(area under the curve，AUC)、準確率(accuracy，ACC)等指標[23]。

3 影像組學在脊柱中的應用現狀及進展

隨著AI 研究的持續深入、技術的進步，影像組學在脊柱影像得到了應用，尤其在脊柱解剖結構自動化識別與分割、SPD的診斷及鑒別診斷、脊柱外科手術等方面的研究獲得了重要進展，同時為脊柱外科、影像科醫生進一步實現精準醫療提供了新思路、新渠道。

3.1 影像組學在脊柱解剖結構識別與分割中的應用

脊髓、椎體、椎間盤是脊柱的重要解剖結構，也是疾病主要發病位置。脊柱解剖結構是眾多研究者在AI 領域研究的熱門也是重點，尤其是在DL方面，研究較為成熟。Suri等[24]所構建的DL系統能夠在MR、CT 和X 線圖像上自動快速分割椎體和椎間盤，并可用于臨床上脊柱健康的評估和影像研究。Zhou等[25]研究構建的DL 算法，邊界框及其分類功能可以自動檢測MRI 圖像上的腰椎，并在MRI 斷面中定位椎體、對穩定的椎體進行分類，其ACC 和精度分別達到了98.6%和98.9%。在脊柱外科領域，計算機視覺技術(computer vision technology)隨著計算機輔助導航、機器人手術和手術室增強現實技術的應用而發展起來，他們需要通過CT 或MRI 對脊柱進行高保真3D重建，這是通過卷積神經網絡(convolutional neural network，CNN)自動分割和檢測椎體來實現的[26-30]。Vania等[31]提出了一種基于CNN 和全卷積網絡(full convolutional network，FCN)混合的全自動CT 脊柱分割方法。研究者對32例患者的脊柱CT圖像進行了實驗。結果顯示，該分割方法提高了椎體、椎間盤、脊髓及連接肋骨等解剖結構的分割精度并取得了很好的分割效果，獲得的SE、SP及ACC分別為97%、99%及99%。多項研究共同表明，DL技術可以快速有效地識別并提取脊柱各解剖結構，可以幫助臨床醫生快速完成診斷工作。

3.2 影像組學在SPD診斷與鑒別診斷中的應用

3.2.1 脊柱退行性疾病

隨著人年齡的增長，脊柱結構逐漸退化，脊柱退變的幾率增高。椎間盤退變是導致腰痛、下肢麻木及活動障礙的主要原因，是我們需要解決的重點問題，因此成為AI 重點研究的問題。Niemeyer 等[32]將1599 名患者7948 個椎間盤數據導入他們開發的CNN 模型進行訓練，基于交叉熵(cross entropy)的分類器獲得的可靠性K值為0.92，SE為90.2%，ACC為92.5%。在99.2%的驗證案例中，該分類器的預測結果與真實影像的偏差最大為1個Pfirrmann等級，結果顯示所開發的分類器明顯優于一般人的內部評價和內部診斷的可靠性。該分類器的平均SE 超過90%，在椎間盤退變自動分級方面顯示出較高的診斷效能。

3.2.2 脊柱畸形

以青少年特發性脊柱側凸(adolescent idiopathic scoliosis，AIS)為代表的脊柱側凸畸形是脊柱外科研究的熱門領域，在AI 領域也不例外。Galbusera 等[33]提出了一種基于雙平面X 線成像的脊柱形狀和脊柱骨盆參數全自動評估的DL 模型，提取患有各種疾病(包括青少年特發性脊柱側凸、成人脊柱側凸、脊柱退行性疾病和椎管狹窄)的493 名受試者雙平面X 線圖像的78 個標志點并計算所設定的參數值(T4～T12后凸、L1～L5前凸、脊柱側凸Cobb角、骨盆發生率、骶骨和骨盆傾斜度)。該團隊對50 例患者進行了預測參數與患者實際情況的定量比較，結果顯示所有預測參數均與患者實際情況密切相關，該方法能夠自動確定雙平面X 線圖片中的脊柱形狀，并在廣泛的臨床條件下計算脊柱解剖和姿態參數，具有非常好的視覺性能。目前的研究結果已清楚地表明了AI 技術在脊柱畸形研究中的巨大潛力。

3.2.3 脊柱感染

脊柱感染性疾病常規影像學表現有一定的相似性，鑒別診斷較為困難，但由于不同疾病治療方案存在較大差異，準確鑒別各種脊柱感染有助于臨床采取進一步措施干預治療[34]。

Liu 等[35]學者通過影像組學的方法比較了61 例化膿性脊柱炎(pyogenic spondylitis，PS)及51 例結核性脊柱炎(tuberculous spondylitis，TS)患者的CT 圖像，構建了包括六個預測因素(椎體寬度、后凸畸形、椎體重疊、縱向位置、軸向侵蝕的特殊形態、殘存椎體的特殊形態)的簡化診斷模型。結果表明椎體重疊和后凸畸形在TS 更常見，該模型具有良好的SE、SP 和ACC，分別為85.59%、87.80% 和86.50%，AUC 為0.95，顯示出較好的預測能力，表明基于CT 圖像的該簡化模型能夠準確識別骨質破壞并有助于醫生對PS 和TS 的臨床鑒別。

3.2.4 脊柱腫瘤

影像組學在脊柱腫瘤鑒別診斷方面的應用取得了較大的進展。Yin 等[36]研究者從95 例經病理證實的53 例骶骨脊索瘤(sacral chordoma，SC)和42例骶骨巨細胞瘤(sacral giant cell tumors，SGCT)患者基于3D 的CT 和CT 增強(CT enhancement，CTE)圖像上提取了770 個影像組學特征，并構建了術前對兩者的鑒別診斷模型，按照7∶3 的比例，將66 例骶骨腫瘤患者(37 例SC，29 例SGCT)分配到訓練組，29 名患者(16 例SC，13 例SGCT)分配到測試組。結果發現，基于CTE 圖像特征建立的組學模型性能優于基于CT 圖像特征建立的組學模型性能(AUC 分別為0.984、0.889)；基于CTE 圖像特征建模，并利用LASSO+GLM分類器模型性能最佳(AUC 為0.984、ACC 為89.7%)。Chianca等[37]學者在脊柱骨腫瘤(原發良惡性腫瘤及脊柱轉移瘤)分型的研究顯示，對于良性、惡性病灶，ML 算法在訓練組及測試組中獲得的ACC 分別為94%、86%。對于良性、惡性或轉移性病灶，ML 算法在訓練組及測試組的ACC 分別為80%和69%?；诖殴舱竦挠跋窠M學和ML 在鑒別診斷良惡性脊柱腫瘤方面顯示出較好的潛力。

3.2.5 脊柱骨折

脊柱骨折是較嚴重的骨折類型之一，嚴重影響患者的生活質量。無論外傷性與非外傷引起的脊柱骨折均是AI 的研究熱門領域。Chee 等[38]科研人員從62 例良性椎體骨折和48例惡性椎體骨折患者CT圖像上獲取了14個形態學特征，并構建了椎體壓縮骨折的惡性程度的預測模型，結果顯示低風險組和高風險組惡性椎體骨折在訓練組和測試組中的ACC 分別為98.2%和90.9%；基于影像組學的兩個重要的臨床預測因子(年齡和惡性腫瘤史)在訓練組和測試組中顯示出良好的校準效果和辨別力；組合模型的辨別性能高于影像組學模型(訓練組AUC為0.941，測試組AUC為0.852)或臨床預測模型(訓練集AUC 為0.924，驗證集AUC 為0.849)。研究發現CT 可預測椎體良惡性壓縮骨折并具有較高的鑒別能力。

3.2.6 骨髓異常

骨髓異常是血液病常見的陽性表現之一，椎體及其附件受累常見。骨髓異常改變往往有相關家族遺傳病史，與基因的變異息息相關。對于骨髓異常的研究一直是AI 技術在脊柱領域重點攻克的方向。Liu 等[39]利用50 例脊柱多發性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)患者T1WI、T2WI 和脂肪抑制T2 加權圖像提取分析了111 個高危細胞遺傳學異常(high risk cytogenetic abnormality，HRCA)和137個非高危細胞遺傳學異常(non-HRCA)共248 個病灶的影像組學特征，并使用LR 模型學習訓練，預測了MM 患者HRCAs 的可行性。在驗證集中觀察到影像組學模型和組合模型之間的可比AUC 值(AUC 分別為0.863 和0.870，P=0.206)。影像組學模型的AUC 為0.863，SE為78.9%，SP 為78.7%，陽性預測值為0.753，陰性預測值為0.824，ACC 為78.8%，與訓練集中的表現相當。常規脊柱MRI的影像組學特征反映了MM 患者HRCA 和non-HRCA 之間的差異。這種基于MRI 的影像組學模型可能是預測MM 患者HRCA的有用且獨立的工具。Hwang 等[40]使用SVM 分類器評估了467 例血液病患者腰椎MRI 矢狀位T1WI 圖像中正常骨髓與病理浸潤鑒別診斷的可行性。研究發現SVM 分類器模型在區分病變骨髓和正常骨髓方面的預測性能隨著訓練集大小的增加而逐漸提高。訓練集的分類ACC、SE 和SP 分別為82.8%、81.7%、83.9%，AUC 為0.895 (P＜0.001)。測試集由SVM 和兩個獨立的放射科醫生進行分析，SVM分類器、醫生1和醫生2的ACC 和SE 分別為82.2%和85.5%、79.4%和82.3%以及82.2%和83.9%。SVM 分類器、醫生1 和醫生2 的AUC 分別為0.895、0.879 和0.880。SVM 分類器在分離血液病方面的效能與放射科醫生相當，同一測試集的SVM 分類器和兩個獨立放射科醫生在ACC、SE 和SP 方面差異無統計學意義。這可以支持經驗不足的醫生使用脊柱MRI篩查骨髓病患者。

3.2.7 代謝異常

He 等[41]學者分析了32 例骨量減少患者、39 例骨質疏松(osteoprorsis，OP)患者及38 例骨量正常者的腰椎MRI 常規序列(包括T1WI、T2WI 和T1WI+T2WI)圖像，提取并分析了組學特征，建立了正常與OP、正常與骨量減少、骨量減少與OP的分類模型。數據顯示，基于T1WI 和T2WI 及T1WI+T2WI的放射組學特征，正常椎體與OP模型的AUC分別為0.724、0.682、0.797、正常椎體與骨量減少模型的AUC 分別為0.772、0.772、0.810，骨量減少與OP 模型的AUC 分別為0.730、0.734、0.769。該模型實現了基于常規腰椎MRI的影像組學特征對OP及骨量正常的鑒別，而結合臨床特征建立的聯合診斷模型能夠提高診斷效能，并對診斷OP具有較高的臨床應用價值。

3.2.8 脊髓病變

骨性結構對脊髓各方向的壓迫，常常導致SPD 的發生。Wang 等[42]使用ML 算法識別對照組和脊髓型頸椎病(cervical spondylotic myelopathy，CSM)組在擴散張量成像(diffusion weighted imaging，DTI)圖像中的脊髓區域。SVM 分類器的SE為93.41%、SP 為98.64%、ACC 為95.73%，顯示出該方法性能更好，基于DTI 與ML 算法相結合的自動化程序可以準確分類對照組和CSM 組脊髓病變區。脊柱除了骨性結構發生腫瘤，軟組織結構也會出現腫瘤性病變，AI在脊髓腫瘤方面的研究逐漸興起。Ito等[43]研究開發了一套基于DL的系統，該系統能在MRI圖像上自動檢測脊髓神經鞘瘤(spinal schwannomas)。該團隊回顧性分析了50例接受MRI檢查的脊髓神經鞘瘤患者矢狀位T1WI和T2WI圖像，用于對脊柱外科醫生診斷效能的訓練和驗證。將該檢測系統與醫生的診斷效能相比較，基于T1W1、T2W1 以及T1W1+T2W1 圖像中的目標檢測ACC 分別為80.3%、91.0%、93.5%，醫生診斷的ACC 分別為90.2%和89.3%。數據表明，基于DL 的檢測系統與脊柱外科醫生的診斷效能相當或者有所提高，該算法的應用或許能減少脊柱外科醫生對脊髓神經鞘瘤的誤診及漏診。

3.3 影像組學在SPD術前術后風險及預后評估中的應用

SPD 在術前術后風險及不良預后的評估是脊柱外科開展手術的重要環節之一，判斷手術效果和預防術后并發癥就不可避免地需要借助影像檢查技術，但是這些檢查技術各有利弊，無法滿足臨床醫生認識疾病轉歸的需求。在AI 技術的輔助下，國內外專家團隊也開展了脊柱相關疾病結局的預測，取得了重要進展。

Siccoli 等[44]學者使用前瞻性納入的635 例接受腰椎管狹窄(lumbar spinal stenosis，LSS)減壓手術的患者資料，通過臨床重要最小差異(minimum clinically important difference，MCID)對終點進行二分類，預測指標包括6 周和12 個月的腰痛(NRS-BP)和腿痛(NRS-LP)嚴重程度和奧斯維斯特里殘疾指數(Oswestry disability index，ODI)的數值評分量表，以及延長手術時間(＞45 min)、延長住院時間(＞28 h)和再手術?；诟鞣NML 模型對預測模型訓練，以預測感興趣的終點，預測手術時間延長的ACC 為78%，但AUC 只有0.54；患者再手術的預測ACC分別為69%和63%，AUC值分別為0.66和0.61；能夠預測延長住院時間，其ACC 為77%，AUC 為0.58。綜上，使用ML 對LSS減壓手術的一系列臨床相關結局進行手術預測是可行的，術前對預后和治療風險進行個體化預測分析是LSS 患者外科手術治療發展過程中的又一步。Wirries 等[45]采用了60名患者的數據用于訓練和測試DL算法，研究了DL技術是否可以預測腰椎間盤突出癥(lumbar disc herniation，LDH)患者術后6 個月或開始保守治療后ODI 指數。通過將ODI 量表劃分為12 個部分，算法可以實現對ODI 范圍的100%準確預測。在治療6 個月后，保守治療及外科手術兩種治療方案對受試者實際ODI 值與AI 預測ODI 值偏差范圍為3.3%～18.8%，預測結果也顯示出個體差異，其中一些差異相當大?？梢韵嘈?，AI的監督方法將提高治療結果的可預測性，從而有助于為LDH 等患者提供個體化的治療建議。不僅在脊柱治療領域，而且在許多其他無法隨機化或納入高數量患者的醫學領域，DL 方法可以作為人工智能進一步發展的基礎。

4 局限性與展望

影像組學方法用于SPD 尚存在的問題：SPD 尚無統一的ROI勾畫標準化指南，手工勾畫ROI工作量大、耗時長，存在偏移；由于影像設備、掃描參數設置存在個體差異，圖像質量難以保持一致性；影像組學在脊柱常見疾病的診斷與鑒別診斷方面已展開應用，但是對一些脊柱少見病、地方病的鑒別及風險預測的研究上尚未開展，存在研究序列單一、數據需要標準化及樣本量小等問題。

CT 及MRI 常規序列可以提供可重復的放射組學特征和非冗余的特征性，不同的CT 斷面及MRI 序列可以提供額外的獨立信息[46-47]。以往的影像診斷主要依賴于醫師的主觀意見，而影像組學則運用高通量大數據進行客觀分析，提取內涵海量的數字信息來幫助臨床決策，這方面的研究具有廣闊的前景。影像組學雖處于初步應用階段，但是隨著研究的不斷挖掘及深入，將會有更多新發現并帶來實用價值，在工作流程中每一步改進都可能提高結果的準確性。需要影像科和脊柱科醫生關注的是，影像組學與脊柱影像學的相融合，不僅將提高臨床醫生的工作效率，還為患者的精準醫療、個體化治療提供強有力的參考及幫助。影像組學的進步，不但推動著影像專業發展，而且對整個醫學事業的發展具有重要促進意義。

作者利益沖突聲明：全部作者均聲明無利益沖突。